V iroMed

https://cafe.naver.com/viromed

회사 방문을 하신 주주님의 글입니다. 정말 감사드립니다. 

투자에 정답은 없지만 이런 정보를 가지고 주주 여러분들께서 판단하시고 받아들이는 것도 모두 다를 것입니다. 

좀 더 길게 좀 더 여유롭게 투자하시면 좋은 결과 있을 것으로 기대됩니다. 

너무 촉박하게 그리고 무리하게 투자하시면 주식시장에서 성공하기가 쉽지 않습니다. 

당장 내일 무슨 일이 터져서 주식 시장에 악재로 작용할지는 아무도 모르기 때문입니다. 

내일 주식 시장이 폭락하더라도 회사는 제 방향대로 가고 있고 또한 시간도 흘러갑니다. 

모든 주주 여러분들의 성공투자를 기원 드립니다. 

저도 오래된 주주이기 때문에 이번 이벤트가 마음에 들지는 않지만 그래도 할 수 없으니 유상증자 참여하고 무상증자 받을 것입니다. 

1년 후 내년 여름을 기다리면서 오늘도 마음을 다스려 봅니다. 

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답답해서 글 씁니다.
억측에 가까운 온갖 해석과 비난이 참 많습니다.
예상해보지도 못한 현주가에 당황하시고 허망하게 날라간 투자금을 보면 정신 차리기가 쉽지 않습니다. 저 또한 마찬가지입니다.
일전에 우연히 좋은 기회가 있어 회사를 방문했었습니다.
그당시 저또한 
1. 유증을 임상 끝난다음에 하지 왜 지금하지? 3-1상 자신없으니까 3-2상까지 버틸려고 하나?
2. 이렇게되면 판매권이고 나발이고 직접 판매하겠다는거 아니야?
3. 김대표님이 CB 콜옵션 30%행사 안하면 어쩌지? 그럼 나가리 아닌가?
4. 기타 여기서 억측하고 있는 많은 얘기들 또한 제 머릿속에 있었습니다.

하지만 다녀온 결과는 아,,회사가 제갈길을 얄미울 정도로 잘 가고 있구나 하는 생각으로 바뀌었고 지금도 손실이 크지만 그냥 마음 편하게 있습니다. 

1. 내년을 위해서는 일단 올해 자금조달을 해야합니다.
-2016년에 조달한 돈은 임상으로 800억 사용하고 700억 남았는데 제노피스 들어가고 운용자금들어가고 자회사인수하고 기타 비용으로 써서 빠르면 올해 말이면 회사운용자금은 바닥이 난다고 했습니다.(구체적으로 어디어디 썼는지는 못물어봤습니다)
-내년 3-2상,오피오이드,BLA준비 자금,신사옥 입주자금,제노피스 운용자금등이 필요하다고 했습니다.
-신사옥은 천억이 들어가는데 600억은 은행에서 차입했고 나머지 400
억이 필요하다고 했습니다.

3-1상 결과가 잘나오면 아마 FDA에서 먼저 BLA얘기할거라고 했고 김대표님도 3개월 관찰 연장하면서 꼭 BLA를 신청하고 싶은 의지가 강하시지만 경영진 입장에서는 3-2상까지 한다는 생각으로 준비하고 있다고 합니다. 괜히 3-1상에서 끝내는 생각만 가지고 손놓고 있기보다는 차분하게 다음일정을 차질없이 진행하려는게 긍정적으로 보였습니다. 그리고 BLA준비 비용이 생각보다 많이 든다고 했습니다. 자료 준비량도 방대하고 특히 생산시설에 대해 준비를 철저하게 해야한다고 했고, 제노피스는 원료를 생산하는 시설이고 병에 담고 패킹하는등의 완제품 만드는 위탁생산시설도 구해야하는데 거기도 돈이 들어간다고 했습니다. 
-구제적인 방법은 정해지지 않았지만 3자배정은 락업이 걸리기 때문에 임상이 얼마 안남은 지금은 적절하지않고, CB는 하자는데들이 있는데 부채로 인식되기 때문에 회사입장서 부담이라고 했습니다. 빅파마는 전략적인 투자보다는 3상 끝나고 팬매권에 더 관심이 많다고 했습니다.
-임상이 끝나고 유증을 진행하게되면 시간상 올해안에 자금확보를 하기가 어렵다고 했습니다. 판매권은 임상이 성공한 후에 본격적으로 진행을 하게 되는데 빨리 하더라도 결과를 올해 보기는 어렵고 내년에는 협상결과가 나온다고 예상하고 있었습니다. 그래서 그거 믿고 있다가는 전체적인 임상스케줄이 차질을 보일 수 있기 때문에 올해 꼭 해야한다고 했습니다. 
2. 판매권(LO)는 당연히 해야한다는 입장이었습니다. 현재 빅파마 몇군데랑 접촉하느냐고 물었더니 대부분의 빅파마에서 연락이 오고 접촉중이고 전부 3-1상 결과를 기다리고 있다고 했습니다. 단, 3-1상이 성공하고 본격적으로 협상을 진행해도 하루아침에 되는게 아니니 올해보다는 내년 상반기 이후쯤 결과가 나올걸로 기대하고 있었습니다. 로열티는 20% 대를 예성하고 있었고 작년 연말연초에 들어온 외국인들은 10%로 알고 았다가 20%로 얘기듣고 가치산정을 다시 하고 매수 들어왔고 공매도들이 숏커버 들어오면서 주가가 꾸준히 상승했다고 본다고 했습니다. 그러면서 매출 예상과 수익 예상을 얘기하는데 여기서 얘기되는 수준과 큰차이없이 보고 있었습니다. 
3. CB콜옵션은 당근 다 행사한다고 합니다. 단 방안에 대해서는 여러가지 생각하고 있다고 합니다. 김대표님이 다 가져가고 싶어하시지만 세금이슈가 있고, 고생한 직원들에게 나눠주고 싶은 생각도 있고 , 자회사도 좀 주고 싶고 하여튼 백프로 행사할 계획이라고 했습니다.
4. 첨언으로 CRO관리는 정말 철저하게 하고 있는것 같았습니다. 
또, 임상결과 이중맹검을 깨고 받아보는게 늦어도 8월말이고 분석하는데 1개월반에서 2개월정도 걸린다고 하니 늦어도 10월말 여유있게 11월초면 결과가 나온다고 했습니다. 
또, 약의 효과에 대해 이중맹검이기때문에 확정해서 얘기할수는 없지만 2상에서는 찌르고 3개월까지 통증이 크게 감소하고 6개월째까지는 살짝 통증이 증가했다가 9개월째는 또 살짝 통증이 감소하면서 안정화된걸 확인했고 그러면 살짝 증가하는 3개월째 찌르면 다시 큰폭으로 내려갈거라는 예상으로 3-1상은 3개월째에 또한번 찌르는건데(3-2상은 6개월째에 또 찌르는거) 전체 환자 통증 분포도가 3개월째 부터는 확연하게 큰 차이를 보이면서 두 부류로 나뉜다고 합니다.(완전 감소하는쪽과 3개월이후에도 별차이없는) 
참 대출용도는 개인적이라 잘알 수는 없지만 미국법인과 유증참여에 들어갈 계획이라고 들었습니다(유증은 120%청약들어가실계획이라고)

기업탐방도 많이 다녀봤고, 그 행태들도 보면 대충 압니다.되는회사 안되는회사. 
기업들 거래하다보면 지금 당장 돈이 필요 없는데도 채권 발행하고,담보대출 받아놓고 이자비용 헛돈 날리면서 유동성 확보해 놓습니다. 
그게 유증이라 저도 멘붕이 왔지만 . 개발하는 회사의 숙명같기도 합니다.
회사 첫 느낌은 거의 코스닥 시총 몇백억대 회사처럼 초라했지만 정말 이회사는 자기가 가야할길 얄밉도록 잘 가고 있구나 하는 생각이 들었습니다. 전문가가 아니라서 놓친부분이 있을 수 있고 또,잘못이해하고 얘기하는것도 있을 수 있습니다. 안도감이 들면서 PAD부분하고 이연제약 소송부분은 깜빡 물어보지 못한게 후회가 되네요. 
잘듣고 납득이 되는 바람에 한주도 안팔고 오히려 어제 또 사서 저도 손실이 크고 멘붕은 왔지만 이순간에도 회사는 묵묵히 차질없이 자기 갈길 가고 있으며 그것이 주주들이 원하는 길 아닐까 싶습니다.
두서없는글 죄송합니다. 아무쪼록 가볍게 읽어보시고 어느쪽이든 저로 인해 피해가 없으셨으면 합니다...그래서 그동안 올리지 못했습니다. 

오랫동안 바이로메드라는 회사에 투자해 오면서 이번 유상/무상 증자 소식으로  어제 주가가 폭락하기에 참 걱정이 많이 되었습니다. 많은 개미 투자자 분들 손실이 컸을것으로 생각됩니다. 위로의 말씀을 전해 드립니다. 

바이오 회사 투자할때 역시 쉽지 않은것을 느껴 봅니다. 

주식 투자는 그것도 바이오 회사(실적 없고 오로지 연구 개발 하는 회사)에 투자할때는 여유자금으로 투자해야 됩니다. 

몰빵, 전재산 걸었다, 주식 담보 대출 받아서 투자했다.. 신용 대출 등 ...주가가 상승하면 얼마나 좋겠습니까 ? 

주가 30만원 넘었을때 금방 100만원 , 200만원 될 것 같습니다.  

이번 회사의 결정으로 많은 주주분들이 힘들어 하는 이유가 주가가 이미 30만원을 넘은 것을 경험했기 때문입니다. 

주가는 1-2달 계속 하락만 하고 있고 대출 받거나 또는 너무 큰 금액을 투자하신 분들은 멘탈이 견뎌낼 수가 없습니다. 

모두 평생 동안 할 수 있는 주식 투자 ...너무 큰 욕심없이 하시기를 부탁드립니다. 

대한민국 주식 시장에 바이로메드 말고도 안정적이고 좋은 회사 정말 많습니다.  그런데 이 회사 주식 매도 못하는 것은 아직 히든카드를 못보고 대기중이여서 기다리고 있습니다. 그리고 임상 결과 잘 나오고 미국 제노피스에서 신약 생산하ㅣ 시작하면 황금알을 낳는 거위가 될 것으로 생각하고 있습니다. 

저는 오늘도 150주 추가 매수 했습니다. 회사에서 개발하는 신약만 믿고 기다려 봅니다. 

모든 주주분들 힘들겠지만 각자 잘 버텨내고 이겨내어야 겠지요. 이제 정말 몇 개월 안남았습니다. 

유상 증자 참여하고 ..여름 지나고 나면 가을이 오겠지요... 대한민국 최고 명절인 추석에 좋은 뉴스를 기다려 봅니다. 

http://biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=7731

유상 / 무상 증자가 동시에 진행이 되네요. 회사가 현재 추진하고 있는 일들이 많고 매출은 없다 보니 대표이사님은 항상 돈걱정이겠지요. 

제 개인적인 생각은 미국 임상 3상 결과 발표를 몇 개월 앞두고 김선영 대표이사님께서 주주들에게 주는 선물이라고 생각하고 싶습니다. 더불어 0.25주 무상증자까지 해 주시니 이번 기회에 주식 수량 좀 늘어나겠네요. 

무상 증자는 언제 받아도 항상 기분이 좋습니다. 앞으로 성장해 나갈 회사의 주식을 싼 가격에 유증받고 보너스로 무상증자까지 ..주주인게 행운이라고 생각합니다. 

김선영 박사님도 큰 금액을 대출 받아서 유상증자에 참여합니다. 이건 자신감의 표현이죠. 저는 믿고 동참합니다. 

그래야 마음도 편하구요... 바이오회사들 요즘 악재성 뉴스에 믿을 수 있는 회사가 별로 없는데 ...바이로메드는 그래도 믿음이 갑니다. 더불어 김선영대표이사님도 끝까지 믿어보고 같이 가보고 싶습니다. 

3년 전 유상증자일때 8만원 가격대였는데 지금은 20만원대 주가 형성이고 뭐라 해도 일단 주가는 3년 전 대비 많이 상승했지요.  11년째 투자기간 동안 몇 번 힘들었던 적이 있었는데 이번 이벤트는 감사하게 받겠습니다. 

개인 주주님들 모두 처해 있는 상황이 다르고 투자관이 다르기 때문에 누가 옳고 누가 틀리다는 투자 세계에서 항상 존재하는 법칙입니다. 저의 생각은 그냥 이런 투자가도 있구나 하고 생각해 주세요...

투자하고 있는 다른 종목 매도해서 유상증자 자금 마련해야겠습니다. 아직 시간적 여유는 있으니.. 7월말에 자금 마련해서 준비해야겠습니다.  이때는 분산 투자가 마음이 편하네요. 3년전 유상증자일때는 몰빵투자여서 자금 마련한다고 고생했는데...그래도 주가 상승으로 마음은 편안합니다. 

그리고 저는 또 다른 몇 년을 기다려 볼려고 합니다. 회사가 어떻게 성장하는지 꼭 지켜보고 싶습니다. 

그냥 인생의 동반자라고 생각합니다. 제 노후 자금입니다. ^_^

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1주당 0.25주 무상증자도 단행..당뇨병성 신경병성 치료제 두번째 3상-마곡 R&D센터 건립 목적

바이로메드에서 이름을 바꾼 헬릭스미스가 1600억원의 자금을 확보하기 위한 주주배정 유상증자를 결정했다. 2016년 1400억원 규모 주주배정 유상증자 이후 3년만, 2018년 1000억원의 전환사채 발행 이후 1년만에 대규모 자금조달에 나섰다. 헬릭스미스는 이번 증자로 확보한 자금을 당뇨병성 신경병성 치료제 두번째 3상, 마곡 R&D센터 건립 등에 투자할 계획이다.

29일 금융감독원에 따르면 헬릭스미스는 일반 주주를 대상으로 신주 110만주를 발행해 1596억원을 모집하는 주주배정 유상증자와 보통주 1주당 0.25주를 배정하는 무상증자를 실시한다고 28일 공시했다.

신주 발행가액은 14만5100원으로 이날 헬릭스미스 주가 21만8200원에 비해 34% 할인된 것이다. 주가변동에 따라 최종 발행가액은 바뀔 수 있는데 '할인율 30%'를 적용한 산식이 적용된다. 이는 2016년 주주배정 유상증자 당시 할인율 20%보다 높은 것이다. 이번 청약예정일은 오는 8월 5일, 납일일은 8월 13일이다.

헬릭스미스는 신주 426만4065주를 발행해 보통주 1주당 0.25주를 나눠주는 무상증자도 결정했다. 유상증자 납입예정일 다음날을 무상증자 신주배정 기준일로 했다. 결과적으로 신주의 경우에도 무상증자에 참여해 신주를 받게 된다.

높은 할인율을 적용하고 무상증자까지 단행한 것은 이번 유상증자의 성공률을 높이기 위한 것으로 분석된다. 헬릭스미스는 2016년 하반기 주주배정 유상증자를 통해 1827억원을 조달하려 했으나 주가하락으로 약 24% 적은 1393억원을 확보한 바 있다.

헬릭스미스는 이번 투자 유치를 통해 주요 파이프라인인 당뇨병성 신경병증 치료제(VM202-DPN) 미국 3상 및 미국/유럽 3상, 허혈성 당뇨병성 족부궤양 치료제(VM202-PAD)의 미국 3상, 미국/유럽 3상, 근위축성 측삭경화증 치료제(VM202-ALS) 미국 2상의 임상 진행을 위한 비용(300억원)으로 최우선 사용할 계획이라고 밝혔다. 특히 헬릭스미스는 VM202-DPN의 처방 경쟁력 확보를 위해 두번째 3상을 계획하고 있다고 설명했다.

또한 마약성 진통제를 VM202-DPN으로 대체하기 위한 추가 임상(50억원), 신약허가신청(BLA) 비용(250억원), 마케팅 비용(350억원), R&D(246억1000만원)에도 투자된다. 또한 400억원은 마곡R&D센터의 시설 및 설비 비용인 시설자금으로 사용될 예정이다.

한편 헬릭스미스의 이번 주주배정 유상증자 결정을 일부 기존 투자자는 사전 공지를 받지 못한 것으로 알려졌다. 바이로메드는 지난해 전환사채 발행을 통해 1000억원을 조달하면서 다수의 기관을 투자자로 확보했다. 이 계약에는 추가 투자 유치시 사전 동의를 받아야 하는 규정이 있는 것으로 전해졌다.

https://www.fiercepharma.com/pharma/novartis-slaps-2m-plus-pricetag-newly-approved-gene-therapy-zolgensma

미국 유전자 치료제 승인...

약 가격이 $2.125 million.

바이로메드 임상 3상 승인 되면... Game Over. !

http://m.yakup.com/index.html?m=n&mode=view&cat=11&nid=230878

VM-202의 효능도 좋지만 

향후 차세대 신약들의 가치도 무시하지 못합니다. 

이 회사는 매출 발생해서 순이익 나기 시작하면 완벽한 비즈니스 모델을 가지고 있습니다. 

그런데 주가 하락할때는 참기 힘들지만 먼 미래를 보고 오늘도 인내해 봅니다. 

http://biz.chosun.com/site/data/html_dir/2019/05/23/2019052302603.html

미국에서만 연간 3-4조원 규모..

글로벌 시장 규모는 유럽, 중국, 일본, 동남아시아, 중동, 남미, 아프리카, 호주도 있음. 

임상 3상 성공해서 매출 발생하기 시작하면 향후 10년은 보유해야 될 주식임. 

http://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=98057

그동안 노바티스를 비롯한 블루버드 바이오(Bluebird Bio)社와 같은 유전자 치료제 개발기업들은 가치 기반의 가격책정 옵션을 제안해 왔으며 이를 기반으로 의약품이 효과가 있을 때 수년간에 걸쳐 할부 형식으로 약가 전액을 받는 방식을 채택하고 있다.

출처 : 팜뉴스(http://www.pharmnews.com)

http://m.medipana.com/news_viewer.asp?NewsNum=239260&MainKind=C&NewsKind=67&vCount=12&vKind=1&Page=1&sWord=&Qstring=sWord%3D%26sDate%3D

미국시장에서는 바이오시밀러 침투가 쉽지 않네요.  제약회사 그리고 보험회사와의 복잡한 관계는 도날드 트럼프도 어떻게 해결 못하는 것 같습니다. 

시장성이 큰 영역에서 약효가 아주 뛰어나야만 쉽게 매출이 발생할 것 같습니다. 

우리의 바이로메드가 개발하고 있는 신약이 타켓은 정확하게 하고 있는데 좀 더 지켜보아야 될 것 같습니다. 임상 승인 확인하고 그리고 판권계약하는 업체 분석까지 그리고 매년 발생하는 매출 증가 속도도 중요합니다. 

https://www.mk.co.kr/news/it/view/2019/05/332406/

과학자 로서의 진정한 용기있는 모습을 보여 주십니다. 

http://s-space.snu.ac.kr/handle/10371/152844

Authors노보람Advisor최석우Major자연과학대학 생명과학부Issue Date2019Publisher서울대학교 대학원Description학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 자연과학대학 생명과학부, 2019. 2. 최석우.Abstract인간 간세포 성장인자 (hepatocyte growth factor, HGF)는 혈관 신생, 세포 분열 및 형태 형성 등 다(多)기능을 가지는 단백질이다. 또한 간세포 성장인자는 신경계의 생존과 발달에 기여하는 신경인자 (neurotrophic factor)로도 잘 알려져 있다. 이러한 특성은 이 성장인자가 신경계와 관련된 질병들을 이해하고, 나아가 이를 극복하는 데도 사용할 수 있는 가능성을 제시한다. 이 연구에 앞서 인간 간세포 성장인자를 발현하는 플라스미드 DNA 벡터 (pCK-HGF-X7 혹은 VM202)를 이용하여 통증성 당뇨병성 신경병증(painful diabetic peripheral neuropathy, PDPN) 환자를 대상으로 임상 1상과 2상이 진행된 바 있었는데, 이때 pCK-HGF-X7이 장기간 동안 매우 효과적으로 진통효과를 나타내었고 약물 관련 부작용도 발견되지 않았다. 이를 바탕으로 본 연구에서는 pCK-HGF-X7가 어떠한 메커니즘을 통하여 진통 효과를 나타내는지 동물 모델을 이용하여 명확하게 조사하고자 하였다.

pCK-HGF-X7이 어떻게 신경병성 통증 완화에 기여하는지를 조사하기 위하여 만성 수축 상해(chronic constriction injury
CCI) 모델을 이용하였다. CCI 수술을 가한 뒤, 200ug의 pCK-HGF-X7을 근육 투여한 후, 적정 시간에 기계적 이질통 (von Frey filament assay)과 열 통각 과민반응 (thermal hyperalgesia)을 측정하는 행동 실험을 수행하였다. CCI 수술을 유도한 군에서는 대조군에 비해서 von Frey hair을 통한 자극에 아주 민감한 반응을 보인 반면, pCK-HGF-X7을 투여한 군에서는 자극에 의한 양성반응이 감소하는 현상을 관찰하였다. 흥미롭게도 pCK-HGF-X7을 3주 또는 4주 이후에 한번 더 투여한 경우에는 신경병성 통증이 더욱 더 높은 수준으로 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 또한 streptozotocin을 투여하여 당뇨 증상을 유발한 쥐에서도 신경병성 통증이 억제되는 것을 관찰할 수 있었다. 이는 pCK-HGF-X7이 다양한 통증모델에서 통증 완화 효과를 보인다는 것을 의미한다. 

위에서 관찰된 진통 효과를 분자적 수준에서 이해하기 위해 microarray 분석을 실시하였다. 총 4만여개의 유전자를 분석한 결과 신경 손상과 pCK-HGF-X7으로 인하여 변화된 유전자가 45개가 있음을 확인하였다. 이 중에서 통증 연구에서 가장 중요한 지표로 사용되고 있는 3가지 유전자, ATF3 (Activating transcription factor 3, ATF3), 전위 의존성 칼슘채널의 소단위 알파-2-델타-1(α2δ1), 세로토닌 재흡수 운반체 (5-HTT)를 선별하여 집중 분석하였다. CCI 모델에서 이 3가지의 유전자의 발현이 증가하는 것을 확인하였고, 이것이 pCK-HGF-X7 주사군에서 현저하게 감소함을 확인하였다. 이를 통해 pCK-HGF-X7가 신경 손상 시 통증 유발 인자들의 발현을 억제함으로써 진통 효과에 크게 기여한다고 유추할 수 있었다. 

위의 microarray 분석 결과 nociceptor의 민감도를 증진시키는 염증성 사이토카인과 케모카인들의 유전자 발현도 변화함을 관찰 할 수 있었다. 이를 CCI 생쥐 모델에서 확인한 결과, pCK-HGF-X7은 신경 손상으로 인해 유도된 CSF1과 IL-6의 발현을 시켰고 척수의 소교세포와 성상세포들의 활성화도 억제하였다. 이는 pCK-HGF-X7이 CCI 모델에서 염증성 지표들의 발현을 변화시키고, 척수의 특성을 변화시켜 신경병성 통증 완화에 기여함을 의미한다. 

이러한 간세포 성장인자의 항염증 효과는 in vitro 실험에서도 확인할 수 있었다. 감각신경 및 슈반세포에 LPS (lipopolysaccharide)를 처리하여 염증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6, and TNF-α)의 유전자 발현을 농도 의존적으로 증가시키고, 이때 간세포 성장인자를 가하면 이러한 인자들의 발현이 억제됨을 관찰하였다. 이는 c-Met의 하위 신호 전달 매개자인 ERK의 인산화를 증가시킴으로써 HGF가 항염증 효과를 나타내는 것을 의미한다. 이는 HGF가 감각신경 및 슈반세포에 작용하여 항염증 효과를 나타내고 이것이 통증완화 효과에 기여할 수 있음을 의미한다. 

본 연구를 통해 pCK-HGF-X7가 CCI를 통해 증가한 통증 유발 인자들, 특히 염증인자들의 발현을 억제하여 진통 효과를 나타내는 것을 밝혔다. 이 결과는 그간 임상 1상 및 2상 실험에서 관찰된 pCK-HGF-X7의 강력하고 장기적인 통증 완화 효과와도 일치하는 것으로서 HGF가 각종 신경계 질환에 사용될 수 있다는 가능성을 강력하게 제시하였다는 점에서 의미가 크다고 할 수 있다.
Abstract

Neuropathic pain is caused by pathological insults within the somatosensory nervous system, including peripheral fibers and central neurons. Neuropathic pain is associated with abnormal perception of pain including allodynia and hyperalgesia. Many people worldwide suffer from this devastating diseases, yet it still remains to be a great burden to the society and patients for its pathologic mechanisms are poorly understood. There are few current treatment options for neuropathic pain with limited efficacy and significant adverse effects. Therefore, there is a great need in the development of new investigational drug for the treatment of neuropathic pain.

In an effort to develop an effective treatment method for painful neuropathy, I have explored the possibility of using plasmid expression human hepatocyte growth factor (HGF). HGF is a multifunctional protein containing angiogenic and neurotrophic properties. In this study, I investigated the analgesic effects of HGF using a plasmid vector engineered to co-express two isoforms of human HGF, pCK-HGF-X7 (or VM202), in a chronic constriction nerve injury (CCI)-induced mouse neuropathic pain model. Intramuscular injection (i.m.) of pCK-HGF-X7 into proximal thigh muscle induced expression of HGF in the muscle, and sciatic nerve. This gene transfer procedure significantly attenuated mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in mouse CCI model. A single i.m. injection of pCK-HGF-X7 was able to reduce neuropathic pain for up to 8 weeks. Furthermore, the injury-induced expression of activating transcription factor (ATF3), calcium channel subunit α2δ1, and serotonin reuptake transporter (5-HTT) was significantly suppressed. These results suggest that pCK-HGF-X7 effectively attenuates CCI-induced neuropathic pain, and inhibits the expression of pain-related genes such as ATF3, α2δ1, and 5-HTT. 

Complex neuroinflammatory responses within the peripheral and central nervous system is another key mechanism that are involved in the development and maintenance of neuropathic pain. Inflammatory mediators including cytokines and chemokines are released to promote undesirable sensitization of nociceptors generating pain symptoms. Here, the role of HGF in the regulation of inflammatory responses were investigated. It was shown that pCK-HGF-X7 successfully reduces the expression of CCI-induced IL-6 and CSF1 in the ipsilateral DRG neurons. In addition, the decreased CSF1 expression in the ipsilateral DRG neurons by pCK-HGF-X7 treatment was accompanied with a noticeable suppression of the nerve injury-induced glial cell activation in the spinal cord dorsal horn. Further investigation using primary sensory neurons and schwann cells revealed that HGF suppresses LPS-induced production of pro-inflammatory cytokines including IL-1β, IL-6, and TNF-α. Taken together, these results suggest that HGF downregulates the expression of pain-causing inflammatory cytokines, and thereby effectively ameliorating neuropathic pain. 

In this thesis work, I have identified the anti-nociceptive effect of pCK-HGF-X7 in CCI-induced neuropathic pain model, and that it downregulates injury/pain-causing factors within the peripheral and central nervous system. This is the first study to clearly prove the possibility of using pCK-HGF-X7 as a therapeutic agent for neuropathic pain in animal models. The findings from this thesis may provide insights into the development of innovative therapeutic agent for neuropathic pain, and also the potential use of gene therapy as tool for treating certain diseases.LanguageengURIhttp://hdl.handle.net/10371/152844