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새로운 항암 치료 기술, Chimeric Antigen Receptors (CAR) - 정재균 (바이로메드)

출처: http://cogib.tistory.com/202#comment13440301 [CoGIB Blog 'Stem&Gene Story']

새로운 항암 치료 기술,

Chimeric Antigen Receptors (CAR)

정 재 균 박사

(주) 바이로메드 연구소장

‘Chimeric antigen receptors (CAR)’ 기술이 많은 사람들의 관심을 끌기 시작한 것은 2012년 무렵이다. 미국 필라델피아 인근에 사는 어린 소녀가 CAR를 이용한 임상시험에 참여하여 백혈병이 완치되었다는 소식이 지역 뉴스를 통해 전해졌다. 특히 놀라왔던 것은 기존의 모든 항암 치료제가 약효를 나타내지 못했던, 문자 그대로의 ‘No option patient’였는데 임상시험 참여 후 몇 개월 만에 완치가 되었기 때문이다. 이 소녀는 새로이 얻은 삶에 대한 고마움을 나누기 위해서 인터넷을 통해서 자신의 성장 모습을 나누고 있다 (http://emilywhitehead.com). 그리고 같은 해에 이 임상시험을 주도한 펜실베이니아 대학에 Novartis가 200억 정도의 투자를 선언하면서 과학자들뿐만 아니라 산업계도 CAR 기술에 대해서 주목을 하기 시작했다. 그로부터 2년이 지난, 2014년에는 이 임상시험 결과가 ‘New England Journal of Medicine’이라는 학술지에 공식적으로 발표가 되었는데, 임상시험 참여 환자의 90%에서 완치(complete response) 효과를 나타내면서 그야말로 뜨거운 관심을 받게 되었다. 단순한 관심에 그치지 않고, Pfizer와 같은 큰 기업들이 기술을 사들이거나 개발 자금이 관련 기술을 가진 바이오 회사에 대한 투자로 현실화되기 시작했다.

흔히 얘기하듯이 ‘혜성과 같이 나타난’ 기술처럼 보이지만, 사실 CAR 기술의 개념은 1989년 이스라엘의 와이즈만 연구소 과학자들이 처음 학술지에 발표하였다 (Gross et al, Proc Natl Acad Sci (1989) 86:10024). 20년이 넘는 짧지 않은 시간 동안 많은 과학자들의 노력이 모아져 2012년 이후의 좋은 성과들이 나타나고 있는 것이다. 이 기술을 선도하고 있는 Novartis와 KITE pharma는 올해 3월에 시장 진입 허가 획득을 위한 신청서 (Biologics License Application, BLA)를 미국 FDA에 제출하였다. 2012년에 임상시험 1상 수준이었던 점을 감안하면 매우 짧은 기간에 BLA 신청까지 도달한 것이다.

CAR 기술은 ‘키메라 (chimera)’라는 이름에서 알 수 있듯이 자연계에 존재하지 않는 새로운 형태이다. 이러한 새로운 형태를 통해서 면역세포의 하나인 T 세포가 암세포만을 선택적으로 찾아가 공격하게 하는 것이 이 기술의 핵심 개념이다. T 세포를 항암 치료제로 개발하는 기존의 기술과의 차별성은 [그림-1]에 요약된 것처럼, CAR라고 하는 새로운 형태의 단일 단백질에 암세포에 대한 선택성과 함께 암세포 살상을 위해 필요한 T 세포 활성화 기능을 동시에 담았다는 것이다. 이러한 특징 덕분에 항원제시세포 (antigen presentation cells)나 별도의 T 세포 활성 신호 (co-stimulatory signal)가 없어도 매우 효과적으로 암세포를 없앨 수 있다.

     T cell receptor (TCR)과 chimeric antigen receptor (CAR)에 의한 T세포 활성화

CAR 기술은 뛰어난 치료 효과를 보이고 있는 반면, 매우 심각한 부작용이 동반되기도 한다. 대표적인 부작용으로는 ‘사이토카인 폭풍 (cytokine storm or cytokine release syndrome)’과 신경 독성을 들 수 있다. 사이토카인 폭풍은 암세포에 대한 면역반응이 매우 급격하고 강하게 일어나면서 동반되는 현상으로 보고 있다. 임상시험 초기 단계에서는 환자와 연구자들에게 큰 부담이었지만, 현재는 IL-6 저해제 등의 면역 억제 약물로 제어하는 병용요법이 마련되면서 사이토카인 폭풍에 대한 우려는 줄어들고 있다. 하지만 뇌부종 (brain edema)으로 대표되는 신경 독성은 아직 뚜렷한 원인과 해법을 찾지 못하고 있다. 지난 해에는 CAR 기술의 선두 주자 중의 하나였던 Juno therapeutics의 임상시험에 참가한 환자 중에서 5명이 뇌부종으로 사망하였다. 이로 인해서 Juno therapeutics는 임상시험을 중단하는 결정을 내려야만 했다. 지난 달에는 KITE Pharma의 임상시험에 참여하였던 환자 중의 한 명도 뇌부종으로 사망하였다는 소식이 전해졌다.

시장진입을 위한 BLA 신청까지 도달한 기술이지만, 아직도 해결하여야 할 과제는 산적해있다. 그 중에서 무엇보다 환자의 생명을 위협하고 있는 심각한 부작용에 대한 해결책을 찾는 데에 가장 많은 연구가 이루어지고 있다. 다양한 아이디어가 제시되고 있지만, 대체로는 CAR를 발현하는 T 세포가 환자의 몸에서 머무르는 기간을 조절하는 것이 주요 전략이다. [그림-2]에 대표적이 예시가 몇 가지가 나와 있다. 하나는 CAR 유전자를 mRNA에 담아 T 세포에 전달하는 것으로, CAR 발현 기간을 상대적으로 짧게 하려는 접근법이다. 또는 부작용이 나타나는 시점에 CAR를 발현하는 세포를 선택적으로 죽이거나 T 세포의 활성 스위치를 끄는 방법을 제시하고 있다.

 Chimeric antigen receptor (CAR)를 발현하는 T세포의 체내 지속기간을 조절하는 전략

부작용에 대한 연구 이외에, CAR 기술의 발전과 확장을 위해서 함께 고려하여야 할 과제로서는 적절한 항암 표적 발굴과 선정, CAR 디자인의 최적화, 상업화를 위한 생산 및 유통의 효율성 제고 등을 생각해 볼 수 있다. 현재까지의 좋은 성과는 B 세포에서 유래한 혈액암에 국한되어 있다. 혈액암이 아닌 고형암에 대한 CAR의 임상시험도 활발히 이루어지고 있지만 기대에 크게 미치지 못하고 있다. 고형암은 혈액암과는 달리 T 세포와 같은 면역세포의 공격에 대한 저항성 (또는 면역 관용(immune tolerance)) 수준이 높고, 치밀한 조직을 통과하여야만 암세포에 도달할 수 있기 때문에 CAR에 의한 높은 치료효과를 거두기가 어렵다. 그리고 현재는 대체로 환자 본인에서 유래한 자가 T 세포에 CAR 유전자를 전달하여 치료제를 만들고 있다. 이러한 이유로 대량생산에 한계가 있다. 그리고 세포 치료제의 특성상 먼 거리를 이동하기가 쉽지 않아서 유통이 쉽지 않다. 생산과 유통의 어려움은 비용을 높이는 요인이 될 수 있으므로, 많은 환자에게 혜택을 주거나 사업화에 있어서 큰 걸림돌이 된다. 이러한 상황을 극복하기 위해서 동종유래 T 세포 또는 NK 세포를 이용하는 전략이 연구되고 있으며, 냉동 보관 기술 개발을 위한 노력이 진행되고 있다.

CAR 기술 개발도 미국과 유럽을 포함한 선진국이 주도를 하고 있다. 2016년 초에 발표된 자료를 보면, 전세계적으로 92건의 CAR를 이용한 임상시험이 수행되었다. 이중의 절반이 넘는 48건이 미국에서 이루어졌으며, 아시아에서는 중국에서 19건, 일본에서 1건의 임상시험이 진행되었다 (Maus MV et al, Clin Cancer Res (2016)). 하지만 한국에서는 아직 임상시험 사례가 한 건도 없다. CAR 기술 개발에 필요한 요소 기술인 유전자 전달 기술, T 세포 또는 NK 세포 배양 기술, 항체 기술 등은 이미 국내도 선진국에 버금가는 수준을 확보하고 있으므로 충분한 잠재력을 지니고 있다. 2015년 후반에 바이로메드가 자체 개발한 초기 단계의 CAR 기술을 미국의 기업에 기술이전 한 사례는 국내 연구 역량을 보여 주는 좋은 사례이다. 최근 국가적으로도 정부과제를 통하여 CAR 기술 개발을 독려하고 있으므로, 멀지 않은 미래에 국내에서도 실제로 다양한 임상시험 수행과 함께 좋은 성과가 있을 것으로 기대한다.

         CD19 양성 B세포 유래 혈액암에 대한 CAR 기술의 주요 임상시험 사례

출처: http://cogib.tistory.com/202#comment13440301 [CoGIB Blog 'Stem&Gene Story']

http://www.thescoop.co.kr/news/articleView.html?idxno=30728

당뇨병은 현대인의 3대 질병 중 하나다. 그만큼 흔하지만 완치가 어렵다. 개발만 성공하면 ‘대박’인 당뇨병 치료제에 수많은 의약업체들이 뛰어드는 이유다. 그중에서도 바이오 의약품 연구개발업체 바이로메드의 성과는 주목할 만하다. 이 회사의 신약 ‘당뇨병 치료제’가 미국 당국으로부터 효능을 인정받아서다.


바이로메드의 당뇨병 치료제가 미국 식품의약처로부터 효능을 인증받았다.[일러스트=게티이미지뱅크]
전세계적으로 당뇨병에 관심을 갖는 사람들이 부쩍 늘었다. 비만인구 증가 탓인지 당뇨병 발병률이 갈수록 높아지고 있어서다. 대표적인 나라가 미국이다. 미국의 당뇨병 환자수는 2440만명에 달한다.

당뇨병의 무서운 점은 각종 합병증을 유발한다는 것이다. 그중에서도 ‘당뇨병성 신경병증’이 심각한 합병증으로 꼽힌다. 당뇨병으로 높아진 혈당 탓에 혈관과 신경이 파손되면 환자는 감각장애와 극심한 통증을 느끼게 된다. 미국 당뇨병 환자의 약 10%가 이 병을 앓고 있지만 아직 뚜렷한 치료제가 없어 상당수가 진통제에 의존하고 있다.

당뇨병이 사회적 문제로 떠오르면서 투자자들의 이목을 끌고 있는 업체가 있다. 바이오 의약품 연구개발업체 ‘바이로메드’다. 이 회사의 신약은 당뇨병성 신경병증 치료에 효과적이라는 평가를 받고 있다.

바이로메드는 업력이 길다. 1996년 서울대에서 벤처기업으로 설립된 이 회사는 기술력을 인정받아 2005년 12월 특례로 코스닥에 상장했다. 주력으로 개발 중인 신약은 잘못된 유전자를 정상 유전자로 바꾸는 유전자 치료제, 유방암 치료제, 혈소판감소증 치료제 등이다.


지난 5월엔 당뇨병성 신경병증 치료제(VM202-DPN·임상 3상 단계)가 미국 식품의약처(FDA)의 승인(첨단 재생 의약치료제)을 받았다. 이에 따라 미국의 생물의약품허가(BLA)를 받는 과정이 수월해질 전망이다. BLA가 있어야 미국에서 유전자 치료제를 판매할 수 있는데, 이번 승인으로 BLA 허가와 관련해 FDA와 긴밀하게 논의할 수 있는 발판이 마련됐다. 우선 심사받을 수 있는 권한도 적용된다. 바이로메드는 2021년께 BLA 신청서를 제출할 수 있을 것으로 예상한다.

이 신약의 효능은 뛰어나다. 통증감소 효과가 탁월해 진통제를 대체할 수 있다. 지속효과도 좋다. 2회 투여 이후엔 추가 투여가 필요 없다. 미국 컨설팅 업계는 이 신약이 시판되면 미국 내에서만 최대 140억 달러(약 15조 206억원)의 매출이 발생할 것으로 내다보고 있다.

바이로메드가 한가지 신약에만 올인하고 있는 건 아니다. 당뇨병성 족부궤양, 루게릭병, 허혈성 심장질환 등 다양한 파이프라인을 갖추고 있다. 현재 족부궤양 치료제는 미국에서 임상 3상, 루게릭병 치료제는 임상 2상 승인을 받은 상태다.

이중 가장 주목을 받는 건 루게릭병 치료제다. 루게릭병은 발병 후 2~5년 안에 호흡곤란으로 사망하는 질병이다. 미국에서만 환자수가 2만명이 넘는다. 바이로메드의 루게릭병 치료제는 2014년 미국 FDA로부터 희귀의약품으로 지정된 바 있다. 출시되면 7년간 독점으로 루게릭병 치료제를 판매할 수 있다.

이 회사의 주가는 6월 첫째주 24만~25만원대를 유지했다. 신약 개발이 순조롭게 지속되면 한차례 더 오를 타이밍이 올 것으로 예상된다. 1차 목표가는 30만원을 제시하고, 최종 목표가는 열어두는 것이 바람직하다고 생각한다.
이권희 메리츠종금증권 도곡금융센터 차장 pericles75@naver.com | 더스쿠프

출처 : 더스쿠프(http://www.thescoop.co.kr)

http://news.naver.com/main/read.nhn?mode=LSD&mid=sec&oid=009&aid=0004170892&sid1=001

김선영 바이로메드 창업자

바이로메드는 한국 바이오 업계에서 항상 주목받아온 기업이다. 바이오벤처 중 미국에서 두 가지 치료제로 임상 3상 시험을 진행하고 있는 유일한 회사이고, 유전자 치료제라는 미지의 영역을 개척하는 세계적인 '프런티어 기업'이기 때문이다. 지금까지 바이로메드를 보는 국내외 시장의 시선은 두 갈래로 나뉘었다. '미국에서 임상 3상 시험을 직접 진행할 정도로 뛰어난 치료제'라는 기대와 '그렇게 좋은 기술인데 왜 진작 글로벌 제약사에 수출되지 않았을까'라는 의구심이다. 

최근 바이로메드에 다시 관심이 쏠렸다. 바이로메드는 지난달 25일 김선영 연구개발센터 총괄사장을 대표이사로 선임하고, 김용수 대표와 함께 각자 대표 체제로 전환한다고 공시했다. 바이로메드는 2010년 7월 김선영, 김용수 각자 대표이사 체제에서 김용수 단독 대표이사로 전환한 바 있다. 김선영 대표는 1996년 바이로메드를 설립한 창업자이며, 10.26%의 지분을 보유한 최대주주다. 그가 8년 만에 다시 대표를 맡아 경영 전면에 나선 것에 대해 시장은 다양한 해석을 내놓았다. 바이로메드가 개발 중인 당뇨병성 신경병증 치료제 'VM202'의 미국 임상 3상 시험 마무리를 앞둔 중대한 시점이라는 것도 그의 복귀에 이목이 집중된 이유다. 

VM202는 대표적인 당뇨 합병증인 당뇨병성 신경병증 치료제다. 당뇨병성 신경병증은 고혈당으로 신경세포가 손상돼 극심한 통증을 느끼는 질환이다. 신경병증성 통증이 유도된 생쥐에 VM202를 주사한 결과 통증 유도에 관여한다고 알려진 'CSF1' 'ATF3' 발현이 억제되는 것을 확인했다고 회사 측은 밝혔다. 시장조사기관 글로벌데이터는 VM202가 이 질환의 근본적 치료제로 성공 가능성이 가장 높은 신약으로 평가했으며, 지난달에는 미국 식품의약국(FDA)으로부터 첨단재생의약치료제(RMAT)로 지정 승인받았다. RMAT란 혁신적 치료제를 신속하게 허가해주기 위해 만든 제도다. 

김 대표도 이 같은 관심을 잘 알고 있었다. 그는 "앞으로 1~2년은 지난 15년간 바이로메드의 노력이 결실을 봐야 하는 시기"라며 "회사를 둘러싼 여러 가지 상황이 급박하게 돌아갈 것이고, 해야 할 일도 산적해 있으며, 그때마다 빠르게 중대한 의사결정을 내려야 할 것 같아 대표로 복귀하게 됐다"고 설명했다. VM202의 공식적인 임상 3상 시험 종료는 내년 7월이다. 임상 3상 시험이 마무리되면 방대한 데이터를 정리해 FDA에 신약 허가 신청을 해야 한다. 판매 허가를 받으면 바로 시장에 출시할 수 있도록 유통 파트너사와 대규모 생산시설을 확보하는 것도 중요한 과제다. 이 과정에서 글로벌 제약사와 협상해 대규모 기술수출을 이끌어낼지, 끝까지 허가를 받아 '판매권'을 부여할지를 결정하는 것도 김 대표의 몫이다. 

여기까지는 다른 신약 개발 기업들도 거쳐 가는 과정이지만, 바이로메드는 넘어야 할 산이 하나 더 있다. '유전자 치료제'라는 신개념 통증 치료제 패러다임을 시장에 이해시키는 일이다. 김 대표는 "제넨텍이라는 전설적인 미국 바이오벤처가 10여 년의 연구 끝에 박테리아 대장균에서 사람의 인슐린을 만드는 데 성공했고, 1982년 FDA로부터 '재조합 DNA 기술로 만든 최초의 의약품' 허가를 받으며 바이오산업의 역사를 새로 썼다"면서 "우리도 제넨텍이 그랬던 것처럼 유전자 치료제로 시판 허가를 받고 새로운 길을 개척하게 될 것"이라고 자신감을 보였다. 

그는 하나의 신약을 시장에 내놓는 것을 '과학기술과 재무, 경영, 인력 관리, 임상, 인허가, 생산 등이 어우러지는 종합예술'에 비유했다. 최종 관문을 앞두고 있는 만큼 효율적인 진행과 과감한 결정으로 실수나 모험을 최소화하겠다고도 했다. 김 대표는 창업 이후 지금까지 바이로메드를 이끌어온 두 가지 목표를 생각하면서 '오늘 해야 할 일'에만 집중하고 있다고 말했다. 과학자로서 세계적인 신약을 개발해 환자들을 살리겠다는 신념과 20년 넘게 믿고 투자해준 주주들에게 성과를 돌려주어야 한다는 책임감이다. 김 대표는 "기업 IR에서 2025년까지 가장 많은 매출을 내는 유전자 치료제 회사가 되겠다는 목표를 공언해왔다"면서 "VM202로 본격적인 유전자 치료제 시장을 열고, 12년간 시장 독점 지위를 누리면서 후속 치료제들을 지속적으로 선보이겠다"고 강조했다.

지금은 회사의 모든 역량을 VM202 임상 3상에 집중하고 있지만, 그 이상의 파괴력을 지닌 신약 후보를 2개 이상 확보하고 있다는 것이 그의 설명이다. 최근 472억원을 투자해 사옥과 연구시설을 짓기로 한 것도 후속 파이프라인 개발에 속도를 내기 위해서다. 김 대표는 "지금까지 연구개발에 집중하느라 사옥은커녕 제대로 된 동물실험실도 갖추지 못했다. 좋은 후보물질을 발굴하는 특화된 시설을 만들 때가 됐다고 생각했다"며 "내년 말이면 사옥이 완공되는데, 그때는 여러모로 회사의 위상이 달라져 있을 것이다. 약속을 지킬 수 있도록 최선을 다하겠다"고 밝혔다.

[신찬옥 기자 / 사진 = 김재훈 기자]