새로운 항암 치료 기술, Chimeric Antigen Receptors (CAR) - 정재균 (바이로메드)

새로운 항암 치료 기술, Chimeric Antigen Receptors (CAR) - 정재균 (바이로메드)

출처: http://cogib.tistory.com/202#comment13440301 [CoGIB Blog 'Stem&Gene Story']

새로운 항암 치료 기술,

 

 

Chimeric Antigen Receptors (CAR)

 

 

정 재 균 박사

(주) 바이로메드 연구소장

 

 

 

 

‘Chimeric antigen receptors (CAR)’ 기술이 많은 사람들의 관심을 끌기 시작한 것은 2012년 무렵이다. 미국 필라델피아 인근에 사는 어린 소녀가 CAR를 이용한 임상시험에 참여하여 백혈병이 완치되었다는 소식이 지역 뉴스를 통해 전해졌다. 특히 놀라왔던 것은 기존의 모든 항암 치료제가 약효를 나타내지 못했던, 문자 그대로의 ‘No option patient’였는데 임상시험 참여 후 몇 개월 만에 완치가 되었기 때문이다. 이 소녀는 새로이 얻은 삶에 대한 고마움을 나누기 위해서 인터넷을 통해서 자신의 성장 모습을 나누고 있다 (http://emilywhitehead.com). 그리고 같은 해에 이 임상시험을 주도한 펜실베이니아 대학에 Novartis가 200억 정도의 투자를 선언하면서 과학자들뿐만 아니라 산업계도 CAR 기술에 대해서 주목을 하기 시작했다. 그로부터 2년이 지난, 2014년에는 이 임상시험 결과가 ‘New England Journal of Medicine’이라는 학술지에 공식적으로 발표가 되었는데, 임상시험 참여 환자의 90%에서 완치(complete response) 효과를 나타내면서 그야말로 뜨거운 관심을 받게 되었다. 단순한 관심에 그치지 않고, Pfizer와 같은 큰 기업들이 기술을 사들이거나 개발 자금이 관련 기술을 가진 바이오 회사에 대한 투자로 현실화되기 시작했다.

 

흔히 얘기하듯이 ‘혜성과 같이 나타난’ 기술처럼 보이지만, 사실 CAR 기술의 개념은 1989년 이스라엘의 와이즈만 연구소 과학자들이 처음 학술지에 발표하였다 (Gross et al, Proc Natl Acad Sci (1989) 86:10024). 20년이 넘는 짧지 않은 시간 동안 많은 과학자들의 노력이 모아져 2012년 이후의 좋은 성과들이 나타나고 있는 것이다. 이 기술을 선도하고 있는 Novartis와 KITE pharma는 올해 3월에 시장 진입 허가 획득을 위한 신청서 (Biologics License Application, BLA)를 미국 FDA에 제출하였다. 2012년에 임상시험 1상 수준이었던 점을 감안하면 매우 짧은 기간에 BLA 신청까지 도달한 것이다.

 

CAR 기술은 ‘키메라 (chimera)’라는 이름에서 알 수 있듯이 자연계에 존재하지 않는 새로운 형태이다. 이러한 새로운 형태를 통해서 면역세포의 하나인 T 세포가 암세포만을 선택적으로 찾아가 공격하게 하는 것이 이 기술의 핵심 개념이다. T 세포를 항암 치료제로 개발하는 기존의 기술과의 차별성은 [그림-1]에 요약된 것처럼, CAR라고 하는 새로운 형태의 단일 단백질에 암세포에 대한 선택성과 함께 암세포 살상을 위해 필요한 T 세포 활성화 기능을 동시에 담았다는 것이다. 이러한 특징 덕분에 항원제시세포 (antigen presentation cells)나 별도의 T 세포 활성 신호 (co-stimulatory signal)가 없어도 매우 효과적으로 암세포를 없앨 수 있다.

 

           

 

     T cell receptor (TCR)과 chimeric antigen receptor (CAR)에 의한 T세포 활성화

 

 

CAR 기술은 뛰어난 치료 효과를 보이고 있는 반면, 매우 심각한 부작용이 동반되기도 한다. 대표적인 부작용으로는 ‘사이토카인 폭풍 (cytokine storm or cytokine release syndrome)’과 신경 독성을 들 수 있다. 사이토카인 폭풍은 암세포에 대한 면역반응이 매우 급격하고 강하게 일어나면서 동반되는 현상으로 보고 있다. 임상시험 초기 단계에서는 환자와 연구자들에게 큰 부담이었지만, 현재는 IL-6 저해제 등의 면역 억제 약물로 제어하는 병용요법이 마련되면서 사이토카인 폭풍에 대한 우려는 줄어들고 있다. 하지만 뇌부종 (brain edema)으로 대표되는 신경 독성은 아직 뚜렷한 원인과 해법을 찾지 못하고 있다. 지난 해에는 CAR 기술의 선두 주자 중의 하나였던 Juno therapeutics의 임상시험에 참가한 환자 중에서 5명이 뇌부종으로 사망하였다. 이로 인해서 Juno therapeutics는 임상시험을 중단하는 결정을 내려야만 했다. 지난 달에는 KITE Pharma의 임상시험에 참여하였던 환자 중의 한 명도 뇌부종으로 사망하였다는 소식이 전해졌다.

 

시장진입을 위한 BLA 신청까지 도달한 기술이지만, 아직도 해결하여야 할 과제는 산적해있다. 그 중에서 무엇보다 환자의 생명을 위협하고 있는 심각한 부작용에 대한 해결책을 찾는 데에 가장 많은 연구가 이루어지고 있다. 다양한 아이디어가 제시되고 있지만, 대체로는 CAR를 발현하는 T 세포가 환자의 몸에서 머무르는 기간을 조절하는 것이 주요 전략이다. [그림-2]에 대표적이 예시가 몇 가지가 나와 있다. 하나는 CAR 유전자를 mRNA에 담아 T 세포에 전달하는 것으로, CAR 발현 기간을 상대적으로 짧게 하려는 접근법이다. 또는 부작용이 나타나는 시점에 CAR를 발현하는 세포를 선택적으로 죽이거나 T 세포의 활성 스위치를 끄는 방법을 제시하고 있다.

 

      

 

 Chimeric antigen receptor (CAR)를 발현하는 T세포의 체내 지속기간을 조절하는 전략

 

 

부작용에 대한 연구 이외에, CAR 기술의 발전과 확장을 위해서 함께 고려하여야 할 과제로서는 적절한 항암 표적 발굴과 선정, CAR 디자인의 최적화, 상업화를 위한 생산 및 유통의 효율성 제고 등을 생각해 볼 수 있다. 현재까지의 좋은 성과는 B 세포에서 유래한 혈액암에 국한되어 있다. 혈액암이 아닌 고형암에 대한 CAR의 임상시험도 활발히 이루어지고 있지만 기대에 크게 미치지 못하고 있다. 고형암은 혈액암과는 달리 T 세포와 같은 면역세포의 공격에 대한 저항성 (또는 면역 관용(immune tolerance)) 수준이 높고, 치밀한 조직을 통과하여야만 암세포에 도달할 수 있기 때문에 CAR에 의한 높은 치료효과를 거두기가 어렵다. 그리고 현재는 대체로 환자 본인에서 유래한 자가 T 세포에 CAR 유전자를 전달하여 치료제를 만들고 있다. 이러한 이유로 대량생산에 한계가 있다. 그리고 세포 치료제의 특성상 먼 거리를 이동하기가 쉽지 않아서 유통이 쉽지 않다. 생산과 유통의 어려움은 비용을 높이는 요인이 될 수 있으므로, 많은 환자에게 혜택을 주거나 사업화에 있어서 큰 걸림돌이 된다. 이러한 상황을 극복하기 위해서 동종유래 T 세포 또는 NK 세포를 이용하는 전략이 연구되고 있으며, 냉동 보관 기술 개발을 위한 노력이 진행되고 있다.

 

CAR 기술 개발도 미국과 유럽을 포함한 선진국이 주도를 하고 있다. 2016년 초에 발표된 자료를 보면, 전세계적으로 92건의 CAR를 이용한 임상시험이 수행되었다. 이중의 절반이 넘는 48건이 미국에서 이루어졌으며, 아시아에서는 중국에서 19건, 일본에서 1건의 임상시험이 진행되었다 (Maus MV et al, Clin Cancer Res (2016)). 하지만 한국에서는 아직 임상시험 사례가 한 건도 없다. CAR 기술 개발에 필요한 요소 기술인 유전자 전달 기술, T 세포 또는 NK 세포 배양 기술, 항체 기술 등은 이미 국내도 선진국에 버금가는 수준을 확보하고 있으므로 충분한 잠재력을 지니고 있다. 2015년 후반에 바이로메드가 자체 개발한 초기 단계의 CAR 기술을 미국의 기업에 기술이전 한 사례는 국내 연구 역량을 보여 주는 좋은 사례이다. 최근 국가적으로도 정부과제를 통하여 CAR 기술 개발을 독려하고 있으므로, 멀지 않은 미래에 국내에서도 실제로 다양한 임상시험 수행과 함께 좋은 성과가 있을 것으로 기대한다.

 

         CD19 양성 B세포 유래 혈액암에 대한 CAR 기술의 주요 임상시험 사례

 

출처: http://cogib.tistory.com/202#comment13440301 [CoGIB Blog 'Stem&Gene Story']