V iroMed

https://cafe.naver.com/genexine/18363

네이버 제넥신 카페에서 퍼온 글...

회사 제품 그리고 경영진까지 모두 믿음이 가는 회사 입니다. 기다림은 힘들지만 그래도 즐거운 마음으로 투자하면서 글로벌 제약 회사가 될때까지 기다려 봅니다. 앞으로 4-5년 기다려 보면 결과가 나오겠지요...

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http://biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=6734

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▲양세환 네오이뮨텍 대표

NT-I7 (GX-I7, HyLeukin-7), the key pipeline of NeoImmuneTech, is long-acting Interleukin-7 (IL-7). NT-I7 increases the number of T-cells, and improves T-cell function. Recently, increasing attention is being shown to various roles of IL-7 in the anti-cancer and immunity fields, including immune checkpoint inhibitor. From next year, Proof of Concept (PoC) will be commenced in patients with cancer, while post-clinical development for commercialization is planned in 2020.”

Yang Se-hwan, the CEO of NeoImmuneTech, introduced the distinctiveness of NT-I7, and its development strategy. CEO Yang established NeoImmuneTech, the clinical and business development-driven company, in Rockville, Maryland, USA, in 2014, and adopted iL-7 combined with hyFc, one of Genexin’s pipelines.

NT-I7 increases “activity and half-life to 100 hours” compared to previous IL-7

He said “IL-7 plays a mothering role for T-lymphocytes in the immune system”. IL-7 is involved in the development, homeostasis, and survival of T-lymphocytes. In rat, IL-7R knock-out causes thymic atrophy. It also discontinues T-cell development, and causes severe lymphopenia. In contrast, administration of IL-7 in rat or human increases the number of T-cells, and recovers T-cell immune system.

HyFc long-acting platform technology of Genexin applies to NT-I7. HyFc technology is a long-acting technique hybridized with Fc of IgD (hinge-CH2) and IgG4 (CH2-CH3), leading to the target substance being conjugated with Fab fragment of antibody.

As a result of the application of IL-7 to hyFc technology, the in vivo half-life of NT-I7 was increased to approximately 100 hours. The result of in vitro activity assessment demonstrated an increase in NT-I7 activity by 3-times, compared to recombinant IL-7. The company achieved substance stabilization by adding specific amino acid to N-terminal of IL-7. The long-acting IL-7 drug that such an approach applies to was substance-patented, and the patent will expire in 2036.

Result of phase 1 study?

The drug tolerability and safety of NT-I7 was determined in phase 1 study conducted in South Korea. In phase 1 study, NT-I7 (GX-I7) was administered via intramuscular or subcutaneous injection at (20 and 60) µg/kg to healthy subjects to test the drug characteristics.

▲NT-I7 한국 임상 1상 결과. 임상 1상은 건강한 피험자를 대상으로 20㎍/㎏, 60㎍/㎏의 용량으로 NT-I7(GX-I7)을 근육주사 혹은 피하주사해 약물 특성을 테스트했다(NCT02860715).

The results of phase 1 show that NT-I7 doubled the number of CD4 and CD8 T-cells with anticancer activity. NeoImmuneTech expects to further increase the number of CD4 and CD8 T-cells by increasing the clinical dose in patients with cancer. In the determination of Ki-67, the biomarker of T-cell proliferation, Ki-67 of CD4 and CD8 T-cells was largely increased, while Ki-67 of immunoregulatory T-cells was not. Drug safety was also determined. No severe > grade 3 SAE was found in phase 1 study. A common side effect was injection site reaction (ISR) (grades 1–2), most of which was resolved in 1–2 weeks.

Currently NT-I7 clinical studies are ongoing in patients with cancer associated with different types of solid tumor. Based on the safety results from those studies, dose-escalating study is also ongoing. NeoImmuneTech plans to determine the best efficacy dose, and then assess the drug efficacy and safety of NT-I7 in phase 2 study by next year.

‘4 types of distinctiveness’ of NT-I7 as immuno-anticancer drug

CEO Yang said “NT-I7 not only simply increases the number of T-cells, but also produces T-cells with full function”. The advantages of IL-7 as an immune cell proliferating factor can be divided into 4 types, as follow:

Firstly, NeoImmuneTech takes notice of NT-I7 function that increases in vivo memory T-cells. Memory T-cells play an important role in inhibiting relapse in anti-cancer therapy. Secondly, administration of IL-7, upon the release of cancer antigen, extends the diversity of the TCR repertoire, which potentially increases various types of antigen specific T-cell. Thirdly, it was determined by NeoImmuneTech that administration of single dose NT-I7 had anti-cancer effect, and caused increase in CD8+ tumor infiltrating T-cell (TIL) in solid cancer. Fourthly, the number of T-cells increased by IL-7 lasts for several months to more than 1 year. This is attributed to the characteristic of IL-7 that increases T-cell with long lifespan, including naïve T-cells, memory T-cells, etc.

NT-I7 clinical development road map

The company has concentrated on the establishment of clinical protocol, including optimal dose and dosage period of drug in clinical practice, by determining Mode of Action (MoA), and will commence Proof-of-Concept (PoC) study starting from next year. It is aiming at commercialization of NT-I7 as co-administration with lymphopenia treatment and radiation therapy/chemoradiotherapy, and immune checkpoint inhibitor.

NeoImmuneTech is planning different market strategies, depending on treatment. CEO Yang said “NT-I7 as the monotherapy or co-administration with radiation therapy/chemoradiotherapy targeting lymphopenia in patients with cancer will be developed by NeoImmuneTech, and entered into the USA and EU markets”, and added that “We aim to create short-term revenue by technology transfer based on the clinical data of NT-I7 in co-administration with immune checkpoint inhibitor”.

On a long-term basis, it will directly proceed with NT-I7 business in the customized anti-cancer therapy field. NeoImmuneTech is focusing on T-cell therapy (including CAR-T) and customized anti-cancer vaccine. CEO Yang said “We predict that co-administration with these two therapies will be under development within the next 5 to 10 years”, and added “Strategies, such as the adoption of advanced technology, or M&A with a joint venture company and Nasdaq Biotechnology, are under consideration”.

① Lymphopenia and cancer

Normal lymphocyte count ranges (1,500 to 4,000)/µl, and most of the lymphocytes are T-cells. Lymphopenia refers to less than 800/µl. Lymphopenia was found in approximately (20–25) % of patients diagnosed with cancer; more than 90 % of patients with cancer develop lymphopenia after radiation therapy/chemoradiotherapy. It takes several months to years until in vivo T-cells are recovered to normal level in patients with cancer. During this time, there is the potential that cancer cells will re-grow and cancer will relapse, due to the lack of T-cells.

CEO Yang said “The T-cell immune system must be recovered by increasing the number of T-cells in patients with cancer”, and added, “The key factor in such action is IL-7”.

NeoImmuneTech aims to increase the lymphocyte count to normal level in (2–3) weeks with the administration of NT-I7 in patients with cancer who contract lymphopenia caused by radiation therapy/chemoradiotherapy. In China, clinical development to administer NT-I7 in patients with lymphopenia has been rapidly ongoing. IMAP submitted clinical protocol for the administration of NT-I7 in patients with cancer who contracted lymphopenia caused by radiation therapy/chemoradiotherapy approved by CFDA.

②Radiation therapy/chemoradiotherapy

NeoImmuneTech and Genexin are conducting clinical studies in patients with glioblastoma (GBM) in South Korea and the USA. For glioblastoma known as malignant brain cancer, mean survival is approximately (12–15) months after diagnosis. The current therapy for glioblastoma is to administer Temozolomide after surgery, and radiation therapy + Temozolomide (TMZ).

Domestic phase 1/2 studies confirm drug safety and tolerability in patients with brain cancer who have experience with standard therapy, following the administration of HyLeukin-7. Clinical endpoint is used to follow-up change in lymphocyte count, progression-free survival, and overall survival (NCT03619239). A different patient group is used for clinical trials in the USA. Phase 1 studies in the USA target the patient group with severe decrease in CD4 T-cell (CD4 T-cell 400/µl), among the patients with malignant glioma who have received radiation therapy. The maximum tolerable dose (MTD) and optimal biological dose of NT-I7 will be determined by clinical studies. Multi-centered clinical studies (including Johns Hopkins University) will be conducted (NCT02659800), supported by the US National Cancer Institute (NCI).

NeoImmuneTech has been approved by the FDA for clinical protocol for the co-administration of NT-I7 with standard therapy in patients with brain cancer. This protocol is to enter phase 2 studies, to find out the best dose for commercialization.

③ Immune checkpoint inhibitor

NeoImmuneTech and Genexin entered an agreement with Roche and MSD regarding the study of co-administration. According to the agreement, phase 1b/2a clinical study of NT-I7 + Tecentriq (PD-L1) co-administration is planned to be conducted in patients with high-risk advanced skin cancer, starting from this year. This is indicated for melanoma, Merkel cell carcinoma, and cutaneous squamous cell carcinoma. Phase 1b/2 study of NT-I7 + Keytruda co-administration is to be conducted in patients with Triple negative breast cancer, under agreement with MSD, started from this week.

④CAR-T

With a study team from the University of Washington, NeoImmuneTech recently determined the synergistic effect of NT-I7 + CAR-T cytotherapy co-administration in animal experiment. NeoImmuneTech and the University of Washington submitted provisional application on July in the USA as the following.

CEO Yang said “Unmet medical needs for NT-I7 still exist even in the T-cell therapy field (including CAR-T and TIL therapy)”, and pointed out two kinds of clinical needs.

Firstly, CAR-T treatment is an autologous therapy to proliferate and activate T-cells isolated from patient blood. However, T-cells are usually lacking, as most patients with cancer receive radiation therapy/chemoradiotherapy. Sometimes it is difficult to produce CAR-T treatment, due to the severe lack of T-cells in some patients. For those patients, CAR-T treatment can be obtained by increasing T-cells (particularly memory T-cells) by dosing NT-I7 in advance, or isolating memory T-cells.

Secondly, for anti-cancer activity, CAR-T cells administered to the body of patient should remain for long duration. However, administered CAR-T cells fail to proliferate well, or show poor function in some patients. In fact, approximately (4–33.9) % of patients who received CAR-T were reported as relapse of cancer (J Leukoc Biol. 2017 Dec; 102(6):1347–1356).

NeoImmuneTech will commence clinical studies to apply NT-I7 to CAR-T cytotherapy, starting from next year. The company aims to achieve increase in CAR-T cell count, as well as survival, by using injection of NT-I7, after the administration of CAR-T in patients.

⑤Cancer vaccine

CEO Yang said “NT-I7 is characterized as increasing the diversity of the TCR repertoire and increasing the number of T-cells, so it is expected to have a synergistic effect with cancer vaccine”, and added,“T-cells specific to cancer vaccine were determined to be increased by the administration of NT-I7 in co-study with global pharmaceuticals”.

NeoImmuneTech plans to conduct clinical study on BVAC-C (vaccine for cervical cancer) + NT-I7 combination in the USA, starting from next year. BVAC is the cancer vaccine-delivery platform developed by the domestic company, Cellid, which uses B-cells and monocytes as the antigen-presenting cell. Phase 1 study of BVAC-C has been completed by Cellid in South Korea. The rights to BVAC-C in the USA are owned by NeoImmuneTech.

제넥신이 미국 관계사인 네오이뮨텍과 공동 개방중인 면역치료제 '하이루킨-7'과 키트루다(성분 펨브롤리주맙)와의 병용 임상시험 승인을 획득했습니다.

제넥신은 식품의약품안전처로부터 항암면역치료제 '하이루킨-7'을 면역관문억제제 '키트루다'와 병용하는 재발성 삼중음성유방암(TNBC) 환자 대상 임상1b/2상 시험 계획을 승인받았다고 3일 밝혔습니다.

이번 임상시험은 지난 7월 범부처신약개발사업단과 MSD가 공모한 '빅파마 연계 공동 연구개발 프로그램'선정된 연구 임상시험입니다.

삼중음성유방암은 에스트로겐과 프로게스테론 호르몬수용체, 사람상피세포증식인자수용체2형(HER2)가 모두 없는 유방암으로 아직까지 표적 항암제를 통한 치료가 어려운 질환입니다.

또, 재발이 빨라 치료 예후가 좋지 않은 경우가 많고 다른 유형의 유방암과 비교했을 때 재발 후 생존기간이 짧습니다.

제넥신 관계자는 "하이루킨-7은 항암효과에 중요한 역할을 하는 침윤림프구의 숫자와 기능을 증가시킴으로써 항종양 활성을 유의하게 강화시킬 가능성이 충분하다"고 설명했습니다.

제넥신은 용량, 용법과 안전성, 내약성을 평가하기 위한 임상 1b상이 종료되면, 곧바로 임상 2상에 진입해 병용요법에 대한 평가에 나설 계획입니다.

http://news.hankyung.com/article/2018120358816

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전기천공법으로 플라스미드IL-12 국소부위 투여해 효율↑·독성↓..키트루다 병용 흑색종 2b상-삼중음성유방암 2상 진행..적응증 확대·新플랫폼 개발도 가속화

▲다니엘 J.오코너(Daniel J. O’Connor) 온코섹 대표.

미국 대표 바이오클러스터이자 휴양도시로 유명한 샌디에이고의 북쪽 제네럴 아토믹스 코트(General Atomics Ct)에 위치한 온코섹 메디칼(OncoSec Medical Incorporated). 같은 건물에 있는 아스텔라스(Astellas)와 함께 미국 나스닥에 상장한 신약개발기업이다.

온코섹이 주목받게 된 것은 국내 상장사인 알파홀딩스가 지난 9월 신주 1000만주를 1500만달러를 들여 확보하는 계약을 맺어 최대주주에 오르면서다. 국내 바이오 투자 열풍이 이제는 전세계 바이오산업을 선도하는 미국 현지 투자로 확산하는데 알파홀딩스는 이 샌디에이고의 신약개발기업 온코섹을 택했다.

온코섹은 최근 글로벌 신약개발 현장에서 높은 관심을 받는 인터루킨(IL)계, 특히 IL-12를 통해 흑색종, 삼중음성유방암, 두경부암 등 난치성 암 치료제를 개발하는 기업이다. 특히 면역항암제의 반응률을 높이기 위해 미국 머크와 IL-12와 키트루다 병용 흑색종 2b상, 삼중음성유방암 2상을 진행하고 있다. 온코섹은 플라스미드DNA와 전기천공법을 활용해 국소부위에 IL-12를 투여하는 차별화된 플랫폼(ImmunoPulse IL-12)을 확립했다.

현지에서 만난 다니엘 J.오코너(Daniel J. O’Connor) 온코섹 대표는 "IL-12를 활용한 신약개발 기업 중 가장 개발 속도가 빠른 대표주자"라면서 "흑색종, 삼중음성유방암, 두경부암을 넘어 다양한 암종으로 적응증을 확대할 계획"이라고 말했다.

◇알파홀딩스 IL-12 개발 美 '온코섹' 최대주주 등극

온코섹이 개발하는 IL-12와 같은 인터루킨 계열은 최근 신약개발 현장에서 가장 주목받는 물질이다. 1970년대에 발견된 인터루킨은 림프구에서 분비되는 대표적 사이토카인(면역물질)으로 면역(T, NK) 세포의 증식, 활성화에 관여하는 것으로 알려져 있다. 현재 발견된 인터루킨은 30여 종류 이상이다.

인터루킨을 활용한 신약개발 연구는 1980년대부터 본격화됐다. 1985년 암 환자를 대상으로 가장 먼저 발견된 IL-2와 림포카인 활성세포를 병용 투여해 종양 치료효과를 관찰한 논문이 보고됐다. 1990년대에는 고용량 IL-2는 전이성 신세포암, 흑색종을 치료하는 암 면역요법으로도 활용됐다. 하지만 인터루킨을 환자 몸에 직접 주사하는 방식은 한계가 분명했다. 짧은 반감기로 인해 약물 효과가 지속되지 않았으며 이로 인해 고용량을 투여하다보니 심각한 독성 부작용이 나타났다.

인터루킨 계열이 이런 허들을 넘기 시작한 것은 신약후보물질에 합성고분자물질인 폴리에틸렌 글리콜을 접합시켜 체내 약물의 지속성과 약효를 향상시키는 페길레이션(PEGylation)과 같은 지속형 기술을 도입하기 시작한 이후다. 이를 통해 체내 반감기를 늘리는 한편, 고용량에 따른 독성 위험도 덜 수 있게 된 것이다. 넥타 테라퓨틱스나 네오이뮨텍 등의 인터루킨 계열 회사들도 이런 지속형 기술을 적용했다.

인터루킨은 최근 대형계약으로 주목받았다. 빅파마인 BMS는 올해 2월 나스닥 상장사인 넥타 테라퓨틱스(Nek­tar Ther­a­peu­tics)의 지속형 IL-2 약물 'NKTR-214'를 20개 적응증에서 옵디보, 여보이를 병용투여하는 권리를 최대 36억달러에 사들여 세상을 놀라게 했다. 이어진 5월 일라이릴리는 'PEGylated IL-10'을 연구개발중인 ARMO BioSciences를 16억달러에 인수해 IL대열에 합류했다. 국내 제넥신의 미국 자회사인 네오이뮨텍은 IL-7에 지속형 hyFc 기술을 적용한 하이루킨-7(hyleukin-7)으로 미국 머크, 로슈와 병용연구를 진행하고 있다. 이벨류에이트파마가 올해 3월 낸 보고서에 따르면 IL-2를 활용한 임상(전임상~3상)은 18개, IL-10·IL-12를 활용한 임상은 11개에 이른다.

◇온코섹, 전기천공법 'ImmunoPulse' 기술로 종양에 직접 IL-12 투여

온코섹이 개발하는 IL-12는 비교적 잘 알려지고 많은 연구가 진행된 인터루킨이다. IL-12는 T림프구와 휴먼 자연살해세포(NK세포)의 세포독성 활동을 강화시키는 강력한 염증 유발성 사이토카인으로 주로 단핵구와 대식세포에 의해 생성되며 T세포 및 NK세포의 수용체와 결합해 해당 세포의 활성을 자극한다. NK세포는 직접 종양세포를 공격하는 것으로 알려졌는데 종양세포를 인지하면 퍼포린으로 세포막을 녹이고, 그랜자임으로 세포질을 해체함으로써 세포사멸을 일으킨다. IL-12는 이러한 NK세포의 세포살상능력을 강화하는 역할을 함으로써 기존 면역항암치료제에 반응하지 않는 차가운 종양(Cold Tumor)을 뜨거운 종양(Hot Tumor)으로 변화시킨다.

온코섹은 이런 IL-12를 차별화한 방식으로 투여한다. 다른 기업들처럼 지속형 기술을 활용하는 것이 아니라 IL-12를 플라스미드DNA에 탑재해 전기천공법을 통해 종양부위에 직접 주입하는 것이다. 종양이 있는 국소부위에 직접 투여하는 방식으로 약효를 늘리고 전신반응에 따른 부작용 위험은 줄이는 것이다.

온코섹은 나스닥 상장기업 이노비오로부터 사이토카인계열에 전기천공법을 사용할 수 있는 권리를 이전받았다. 이를 통해 정확한 전극 배열과 전기장 강도를 통해 종양 세포에 효과적으로 전달하는 기술(ImmunoPulse)을 완성했다. 온코섹은 전기천공법에 의한 투여방식을 통해 직접 주사하지 않은 부위에서도 면역반응이 일어나는 것을 확인했다. 현재까지 이 접근법은 흑색종이나 유방암과 같이 암 조직을 직접 타깃 가능할때 유용한 것으로 알려졌지만 다른 암 종으로 확대 가능하다는 것을 시사한 것이다.

오코너 대표는 "기존 혈액주사는 부작용이 많고 효과가 오래가지 않는다. 전기천공법을 통해 암 세포에 주사를 투여하면 세포가 열리면서 약물을 받아들이게 된다"면서 "특히 플라스미드와 같은 비바이러스 벡터를 사용하면 돌연변이 유발이나 면역원성의 위험을 줄일 수 있다. 생산 비용이 적게 든다는 장점도 있다"고 소개했다.

사용방법은 주사를 투여하고 전기천공기기를 해당 부위를 자극하기만 하면 돼 간단하다. 별도의 기구를 사용하는데 따른 의료진이 부담이 크지 않다는 점을 보여주기 위해 오코너 대표는 현장에서 시술 방법을 직접 시연하기도 했다.

▲다니엘 J.오코너(Daniel J. O’Connor) 온코섹 대표가 UCSF(University of California, San Francisco)의 얼레인 아가시(Alain Algazi) 박사와 함께 전기천공법을 통한 IL-12 투여방법을 시연하고 있다.

◇온코섹, IL-12 단독임상서 ORR 35%..머크와 병용연구 돌입

온코섹은 tavo(tavokinogene telesplasmid)라고 명명한 플라스미드IL-12로 흑색종 단독 2상(OMS-100)을 수행했다. 결과는 객관적 반응률(ORR, 사전에 정한 기간 양 이상 종양 감소 환자 비율) 35%, 완전관해(CR, 종양 소실) 19%, 질병통제율(DCR, 완전관해+부분관해+안정상태) 69% 등으로 신약으로의 가능성을 보였다.

하지만 온코섹은 tavo를 단독요법 보다는 머크와 협력을 통해 키트루다의 병용투여 치료제로 개발하기로 했다. OMS102라고 불리는 예비 병용임상의 효과가 드라마틱했기 때문이다. UCSF(University of California, San Francisco)의 얼레인 아가시(Alain Algazi) 박사는 PD-1 치료에 반응하지 않을 가능성이 있는 재발 및 전이성 흑색종 환자 22명을 대상으로 tavo와 키트루다를 병용투여하는 임상을 진행했다. 그 결과 22명 중 11명이 종양이 줄어든 50%의 ORR를 기록했다. 특히 이중 9명은 종양이 사라진 완전관해를 보였다. 질병통제율 역시 59%에 이르렀다. 연구팀은 NK세포, T세포의 증가와 함께 치료하지 않은 부위에서도 면역반응이 나타남을 확인했다. 이러한 고무적인 결과에 온코섹과 머크는 병용 공동 2b상 연구에 협력키로 계약을 체결했다.

면역항암제로 불리는 면역관문억제제의 등장은 암 치료의 새로운 혁명이었지만 곧바로 낮은 반응률 문제에 직면했다. 특히 흑색종은 반응률이 20~40%, 삼중음성유방암은 5% 이하, 두경부암은 15~30%에 불과할 정도로 낮다.

이러한 이유는 차가운 종양(Cold Tumor)과 뜨거운 종양(Hot Tumor)이라는 개념이 많이 활용된다. 차가운 종양은 면역관문억제제가 활성화할 T세포 수가 적은데다 골수유래면역억제세포(Myeloid-derived supperssor cells) 등에서 분비하는 요소들로 인해 종양미세환경의 면역기능이 억제당하는 특징이 있다. 면역항암제의 반응률을 높이려면 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꾸는 것이 관건인데 이를 위해 수백건 이상의 면역항암제 병용 임상이 진행되고 있다.

IL-12도 기대주 중 하나다. 국내에 온코섹이라는 이름이 주목받게 된 것은 알파홀딩스 때문이지만 이 회사의 연구개발 내용은 이미 국내에 소개된 바 있다. 올해 3월 열린 '제1회 Korean Immuno-Oncology 심포지엄’에 참가한 미국 머크연구소(Merck Research Laboratories) 임상종양 파트의 Emmett Vance Schmidt 박사는 면역관문억제제 키트루다 병용임상의 효과적인 전략의 하나로 IL-12를 소개했다.

그는 키트루다의 낮은 반응률을 개선하기 위한 400건이 넘는 임상 중 선천면역 인자를 주목했다. 그는 "선천면역 기전 약물과 키트루다 병용시 환자의 반응률이 향상됐다. 특히 TLR9은 객관적반응률(ORR)이 60%, ImmunoPulse IL-12는 48%, 항암바이러스 Cavatak(Coxsackievirus A21)은 70%, 임리직(T-VEC)은 57%에 이르렀다”고 설명했다. 여기서 'ImmunoPulse IL-12'를 개발하는 기업이 바로 온코섹이다.

얼레인 아가시 박사는 "면역관문억제제는 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꾸는 것이 치료의 관건으로 IL-12 병용이 효과적이라는 것을 발견해 연구해왔다"면서 "혈관에다 직접 주사하면 많은 부작용이 있어 다른 방법을 찾던 중 전기천공법을 찾았고 가장 효과적임을 확인했다"고 강조했다.

◇온코섹, 2b상 초기 결과 공개..삼중음성유방암 병용 연구도 시작

온코섹은 최근 열린 미국 워싱턴에서 열린 면역학회(SITC)에서 진행중인 2b상 초기 연구결과를 공개했다. 면역항암제에 반응하지 않는 전이성 흑색종 환자 48명을 대상으로 키트루다와 온코섹의 IL-12를 24주 동안 병용투여 해 ORR과 부작용 등을 관찰하는 연구(KEYNOTE-890)다.

온코섹은 21명의 환자를 모집해 19명에 투약을 진행했는데 이번에 발표한 내용은 24주 치료 중 12주 투여를 완료한 환자 9명에 대한 것이다. 9명 중 2명(22%)에서 종양이 감소하는 ORR이 나왔고 환자 1명은 종양의 크기가 유지됐다.(SD, stable disease) 종양이 감소한 한 환자의 경우 이전에 키트루다 7회, 다른 환자는 키트루다 9회, 여보이·옵디보 병용 4회, 옵디보 2회 투여 이력이 있었다. SD환자의 경우 이전에 키트루다 10회를 투여받았다. 예비임상의 ORR 수준에 이르진 못했지만 면역항암제는 시간이 지날수록 면역반응이 강화돼 약효가 증가하기 때문에 향후 24주 투여가 완료되면 추가적인 반응률 증가가 예상된다는게 회사측의 설명이다. 특히 면역항암제가 전혀 반응하지 않는 환자를 대상으로 한 결과라는 점에 의미를 둘 수 있다.

▲온코섹, tavo+키트루다 병용 2b상 초기 연구결과.

온코섹은 이번 임상을 통해 약물이 주입된 부위와 주입되지 않은 부위 모두 반응이 일어나는 전신면역 효과를 확인했다고 설명했다. 특히 임상에 참여한 환자들에게서 면역세포인 종양내침윤림프구(Tumor Infiltrating Lymphocytes)의 수치도 증가했다. 종양내침윤림프구의 증가는 면역 반응 활성화를 의미하며 키트루다의 효능을 증가시킨다. 온코섹은 이러한 결과를 바탕으로 임상 2b상에 속도를 낼 계획이다. tavo는 미국 식품의약국(FDA)의 신속심사대상과 희귀의약품으로 지정돼 있어 2b상이 성공적으로 마무리된다면 2019년 FDA 승인도 기대할 수 있다는 설명이다.

온코섹은 tavo와 키트루다를 병용한 삼중음성유방암 병용 2상도 돌입했다. 온코섹은 OMS-140이라는 예비임상을 통해 환자 5명에게 tavo+옵디보 병용투여한 결과 2명의 환자에서 종양이 감소하는 결과를 확인했다. 이러한 결과에 대해 머크가 또다시 병용임상을 제안해 계약이 성사됐다.

이번 임상은 면역관문억제제 및 표적항암제 등 1차 항암 치료를 받았음에도 효과가 없거나 수술이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암(TNBC) 환자를 대상으로 머크의 키트루다와 온코섹의 IL-12를 병용 투여하는 임상(KEYNOTE-890)이다. 1 단계는 15명의 환자를 대상으로 임상을 실행하고, 긍정적인 반응과 안전성 데이터를 확보하면 2 단계로 10명의 환자를 추가 등록한다.

온코섹은 임상 2상 초기데이터(preliminary topline data)를 2019년 발표하는 것을 목표로 하고 있으며, IL-12는 종양 미세환경에서 면역관문억제제가 효능을 낼 수 있도록 면역세포를 자극하는 역할을 하기 때문에 머크의 키트루다와 병용임상 치료효과가 높을 것으로 기대하고 있다. 온코섹은 면역항암제 반응률이 낮은 또하나의 암인 두경부암 병용투여 2상도 조만간 진입한다는 계획이다.

오코너 대표는 "나스닥 시총이 5억 달러 미만 기업 중 머크와 2개 이상의 병용임상을 하는 것은 우리가 유일하다"면서 "머크의 인터루킨 계열의 유일한 파트너로 의미있는 성과를 내겠다"고 강조했다.

◇온코섹, 카테터·플라스미드DNA 활용 신플랫폼 개발..적응증 연구 확대

온코섹이 다른 신약개발기업과 차별화한 점은 디바이스(Device) 부문에 강점을 가지고 있다는 것이다. 전기천공법을 통한 'ImmunoPulse' 플랫폼 연구에 집중하면서 별도의 의료기기 개발팀을 확보하고 있다.

온코섹은 이를 통해 새로운 플랫폼 기술을 개발하고 있다. IL-12를 효율적으로 전달하는 카테터를 개발해 전기천공법으로 한계가 있는 간암, 폐암 등 소위 내장암에 대한 접근 솔루션을 마련한다는 계획이다. 또한 플라스미드DNA라는 약물전달시스템의 변화도 꾀하고 있다. 플라스미드에 tavo외에 다른 약물을 함께 넣어 치료효과를 극대화하는 연구를 진행하고 있다.

온코섹은 임상 연구 가속화에 따라 최근 글로벌 임상시험대행기관인 시네오헬스(Syneos Health)의 부사장으로 일했던 켈리 말로이 포터(Kellie Malloy Foerter)를 임상 최고 개발 책임자로 영입했다. 효율적인 자금조달과 기술이전 협상을 위한 샌프란시스코 사무실도 열었으며 알파홀딩스와의 다양한 협력 방안도 논의하고 있다.

오코너 대표는 "우리는 IL-12 개발 회사 중 가장 속도라 빠르며 차별화된 약물전달기술을 통해 다른 기업과의 경쟁에서 우위를 점할 수 있다"면서 "알파홀딩스와 협력해 혁신신약 개발에 속도를 내겠다"고 말했다.

http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=246147

 ▲ 넥타는 SITC 2018에서 전이성 흑색종 환자 대상으로 NKTR-214+옵디보 병용요법을 평가한 최신 임상 결과를 발표했다.(출처: 넥타 IR 자료)

인터루킨-2(IL-2)를 활용한 차세대 면역항암제를 개발해 온 넥타테라퓨틱스가 반전을 시도했다. 7~11일(현지시각) 워싱턴D.C에서 열린 면역항암학회 연례학술회의(SITC 2018)에서 NKTR-214의 새로운 임상 결과를 발표하면서다. 

혹평을 받았던 미국임상종양학회(ASCO 2018) 데이터보다 반응률이 소폭 개선됐다는 최신 임상 결과에 회사 주가는 회복세로 돌아섰다. 단 주가상승률은 미미하다. 새로운 데이터가 발표될 때마다 반응률 차이로 롤러코스터 현상이 연출됐던 증권가는 신약개발의 불확실성을 고려한 신중론을 주문했다. 

◆PIVOT 임상 결과, NKTR-214+옵디보 병용요법 ORR 53% 집계

넥타테라퓨틱스는 9일(현지시각) SITC 2018 학회에서 지속형 IL-2 신약후보물질 'NKTR-214'의 새로운 임상 및 전임상 데이터를 공개했다. 

그 중 옵디보(니볼루맙)와 NKTR-214 병용요법의 가능성을 평가한 PIVOT-02 1/2상임상 결과에 대한 시장 반향이 컸다. 피험자 그룹으로 포함된 흑색종과 신장암, 비소세포폐암 환자들 가운데 일차요법으로 NKTR-214+옵디보를 병용투여 받았던 전이성 흑색종 환자의 반응률을 분석한 데이터다. 

발표에 따르면 NKTR-214+옵디보 병용투여받은 흑색종 환자의 객관적반응률(ORR)은 53%로 집계됐다. 종양반응평가가 가능한 38명 중 20명이 부분반응(PR) 이상의 반응을 보였고, 그 중 9명은 완전반응(CR) 단계에 도달했다. 추적관찰기간은 7.2개월(중앙값)이다. 종양반응이 확인될 때까지 2개월이 소요됐다. 반응을 보인 20명 중 17명(85%)에게서 지속적인 반응이 확인됐고, 부분반응(PR)과 완전반응(CR), 안정형병변(SD)을 전부 합친 질병통제율(DCR)은 76%로 집계됐다. 

연구진은 PD-L1 발현 여부에 따른 반응률도 살펴봤다. PD-L1 양성 환자의 ORR은 68%(19명 중 13명), PD-L1 음성 환자는 43%(14명 중 6명)로 차이를 보인다.

 ▲ 넥타에 따르면 흑색종 환자에 대한 NKTR-214+옵디보 병용요법의 3상임상 결과는 2020년 3분기에 발표될 예정이다. (출처: 넥타 IR자료)

치료관련 이상반응 중 가장 흔한 증상은 감기증상(78%), 발진(70.7%), 피로감(63.4%), 가려움증(46.3%), 메스꺼움(43.9%), 관절통(36.6%) 등이었다. 임상2상권장용량(RP2D)을 투여받았던 41명 중 8명(19.5%)에게서 3등급 이상의 치료관련 이상반응이 보고됐고, 그 중 2명인 치료를 중단했다. 3등급 이상 면역관련 이상반응을 경험한 환자는 2명(4.9%)으로, 연속 투여 시 1~2등급 사이토카인 관련 이상반응 발생빈도가 줄어드는 경향을 나타냈다. 

발표를 맡은 텍사스의대 애디 다이앱(Adi Diab) 교수(MD앤더슨암센터)는 "완전관해율 24%는 다른 병용요법에서 관찰된 적 없는 수치다. 질병통제율도 ASCO 2018 발표 71%에서 76%로 개선됐다"고 강조했다. 

◆BMS와 최대 36억달러 규모의 빅딜체결...넥타의 기대주

NKTR-214는 IL-2에 페길레이션(PEGylation) 기술을 접목해 반감기를 늘린 CD122 작용제다. IL-2 신호전달과정을 표적함으로써 종양침투림프구(TIL)의 비율을 높이는 작용기전을 나타낸다. 넥타는 NKTR-214에 6개의 PEG가 접합돼 있어 반감기가 늘어나면서도 체내 투여 시 전구물질 형태로 존재해 과면역반응을 일으키지 않고, 항암 효과에 필요한 T세포들만 선택적으로 활성시킨다고 주장해 왔다.

고형암 환자 대상의 1/2상임상 결과 뛰어난 항암효과를 입증하며 시장에서도 긍정적인 평가를 받았다. SITC 2017에서 발표된 PIVOT 1/2상임상 결과 NKTR-214+옵디보 병용요법의 ORR은 64~75%, 질병조절률(DCR)은 75~91%로 집계됐다. 흑색종(11명)과 신세포암(14명) 환자의 ORR은 각각 64%와 57%였다. 

이처럼 긍정적인 임상 결과는 초대형 기술수출로 이어졌다. 비소세포폐암 임상 실패로 크나큰 좌절을 맛봤던 BMS는 옵디보, 여보이와 NKTR-214의 병용 가능성에 주목하고, 넥타사와 NKTR-214 기술이전 계약을 맺었다. 반환 의무가 없는 선계약금 10억달러 외에 넥타 주가에 36%의 프리미엄을 더한 8억5000만달러를 들여 주식을 확보했고, 단계별 기술료(마일스톤) 명목으로 18억달러를 약속했다. 이를 전부 합친 금액은 최대 36억달러(4조320억원) 규모에 달한다. 흑색종, 신세포암, 비소세포폐암, 방광암, 삼중음성유방암 등 9개 암종 20여 개 적응증에 대해 NKTR-214와 옵디보 병용요법의 효능을 평가한다는 조건이었다.

BMS뿐 아니라 로슈와 MSD도 각각 NKTR-214와 '티센트릭(아테졸리주맙)', '키트루다(펨브롤리주맙)'의 병용요법을 평가하기 위한 임상을 진행하고 있다는 것도 시장 기대감을 키웠다. 

◆ORR 64%→50%→53%에 출렁이는 주가...신약평가 '신중론' 대두

탄탄하던 시장의 신뢰가 무너지기 시작한 건 기술수출 이후 불과 4개월이 경과한 시점부터다. 

넥타가 올해 6월 ASCO 2018 학회에서 발표한 흑색종 환자의 ORR은 50%(28명 중 14명)였다. SITC 2017에서 발표된 64%(11명 중 7명)보다 14%p 감소했다. 특히 1, 2기 흑색종과 신세포암 환자의 반응률 발표를 미룬 채, 2기 환자의 반응률만 공개하고, '임상연구에 참여한 피험자 283명 중 87명(31%)이 반응했다'는 제한된 정보를 제공하면서 더욱 논란을 키웠다. 

ASCO 2018 데이터 발표 직후 넥타사의 주가는 무려 42% 급락했음은 당시 시장의 혼란을 반영하는 지표다. 당시 미국의 투자전문매체 시킹알파(Seeking Alpha)는 투자자들을 향해 "바이오기업이 임상 결과 발표를 보류할 때 항상 데이터가 예상보다 나빴다는 사실을 기억해야 한다"며 "반응률이 급감했다는 사실을 감추려는 의도로 판단된다. SITC 2018에서 공개될 추가 데이터에서도 반응률이 개선될 확률은 희박하다"고 보도했다. 

 ▲ 지난달 플레인뷰는 NKTR-214의 성공 가능성이 제로라고 평가한 보고서를 냈다.(출처: 플레인뷰)

지난달 글로벌 투자 컨설팅회사 플레인뷰(Plainview LLC)의 아론 웨들룬(Aaron Wedlun) 애널리스트가 작성한 'NKTR-214: Pegging the Value at Zero'라는 제목의 보고서는 시장의 불안감을 더욱 확산시켰다. 플레인뷰의 보고서는 페길레이션 과정에서 혈중약물농도가 현저하게 떨어지는 등 7가지 과학적 근거를 제시하며 'NKTR-214의 임상 성공 가능성이 0%'라는 혹평을 쏟아냈다. 

넥타 주가가 또다시 직격탄을 맞았을 뿐 아니라, 이미 거액의 계약금을 지불한 BMS를 향한 우려도 심화됐다. 심지어는 제넥신 등 인터루킨 계열 면역항암제를 개발 중인 국내 바이오기업들의 주가도 영향을 받았다.

 ▲ 넥타의 최근 1년간 주가변동 추이(출처: Yahoo Finance)

SITC 2018 학회에서 소개된 최신 데이터에서 NKTR-214의 반응률이 소폭이나마 향상된 점은 긍정적으로 평가되는 분위기다. 9일(현지시각) 오후 33.70달러까지 떨어졌던 넥타 주가는 13일 37.35달러까지 회복됐다. 3월 초 거래가 108.34달러에 비해서는 턱없이 낮은 액수지만 모처럼만에 주가가 상승세로 돌아섰다. 

반면 그간의 학습효과로 인해 NKTR-214의 성공 가능성을 두고는 신중한 접근을 요구하는 주장이 많다. 

인베스트어게인스트캔서(investagainstcancer)의 잭 하트만(Zach Hartman) 연구원은 "NKTR-214의 최신 데이터는 28명의 반응률을 평가한 ASCO 2018 데이터보다 한층 안정화된 단계다. 여전히 피험자 규모는 작지만 이 같은 반응률이 유지된다면 옵디보 단독요법이나 옵디보+여보이 병용요법보다 높다"고 평가했다. 

흑색종 환자에서 확인된 옵디보+NKTR-214 병용요법의 완전관해 도달률(24%)도 옵디보+여보이 병용요법(11/5%)보다 훨씬 개선됐다는 부연이다. 그럼에도 규모가 큰 추가 연구를 통해 확인이 필요한 사항이라고 명시했다. 

미국의 제약전문지 엔드포인츠 뉴스(ENDPOINTS NEWS)는 "애널리스트들은 BMS가 지불한 18억달러의 투자가치를 고려할 때 NKTR-214가 60% 이상의 반응률을 보여주길 기대한다"며 "2020년 봄에 발표된다고 알려진 3상임상에서 무진행생존기간(PFS)이 확인될 때까지 의심의 여지는 남아있다. 어쩌면 그 후에도 논란이 지속될 가능성이 존재한다"고 보도했다. 

https://www.sedaily.com/NewsView/1S75B1IMO4

양세환(오른쪽) 네오이뮨텍 사장이 지난 4월 하나금융투자와 상장주관계약을 체결하고 포즈를 취했다./서울경제DB

제넥신(095700)의 북미 지역 관계사인 네오이뮨텍(NIT)이 1,500억원 규모의 투자를 유치한다. 올해 말까지 투자유치가 마무리되면 상장에 필요한 기술성 평가를 신청하고 내년에는 기업공개(IPO)를 한다는 계획이다.

11일 벤처캐피탈(VC) 업계에 따르면 NIT는 다음 달 중 1억3,200만 달러(약 1,475억원) 규모의 유상증자를 진행한다. VC 업계 관계자는 “최종 투자금액 1,500억원 기준으로 일부 금액이 줄어들 수도 있다”며 “일부 기관투자가가 아직 최종 결정을 하지 못하고 있다”고 밝혔다. NIT와 상장 주관 계약을 맺은 하나금융투자는 이번 투자에 참여하지 않는다.

NIT는 미국 메릴랜드에 있다. 투자금은 연구개발(R&D) 비용 지출과 운영비에 쓰인다. 미래에셋벤처투자, KB인베스트먼트 등 국내 주요 기관이 증자에 참여한다. NTT의 기업가치는 4,700억원 수준으로 평가됐다. 

VC 업계 관계자는 ”12월 투자 유치 후 기술성 평가도 시작할 예정”이라며 “내년 4월께 코스닥 시장 상장 예비심사를 신청한 후 9월께 ‘테슬라 제도(이익 미실현 기업 상장)’ 방식으로 코스닥 상장을 추진할 것”이라고 밝혔다.

NIT는 3세대 항암제로 불리는 면역 항암제를 연구하는 바이오 벤처 기업이다. 면역세포 증식과 생존을 유도해 암세포를 공격하는 신규 물질인 ‘인터루킨7’을 개발하고 있다. 임상 1상 종료 후 다양한 고형암 적응증 대상 미국 임상을 진행하고 있다. 로슈, 머크, BMS 등 다국적 제약바이오 기업과 함께 기술 개발을 진행 중이다. NIT는 양세환 전 제넥신 연구소장이 2014년 미국서 설립했다. 제넥신은 NIT의 최대주주(20.6%)로 연구 협력을 함께 진행 중이다.

제넥신 역시 지난 3월 연구개발 비용 확보를 위해 2,500억원 규모 투자를 받았다. NIT와 제넥신은 올해에만 3세대 면역 항암제 개발을 위해 4,000억원 안팎의 자금을 조달하게 됐다. 

출처 : https://www.sedaily.com/NewsView/1S75B1IMO4

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[ASH 2018 미리보기②]지속형 IL-7 'NT-I7', 워싱턴대 의대 'off-the-shelf' CAR-T 치료제 UCART19, UCART2 T세포 증식, 항종양 효과↑...2가지 림프종 모델서 NT-I7+UCART 병용투여시 생존기간 늘리고 종양부담 줄여

네오이뮨텍은 오는 12월1일부터 열리는 '미국 혈액학회(ASH) 2018'에서 지속형 인터루킨-7 'NT-I7(rhIL-7-hyFc, 하이루킨-7)'과 T세포 주입 치료법(adoptive T cell therapy)을 병용투여한 데이터를 첫 공개한다. NT-I7과 워싱턴대 의대 연구팀이 개발한 'off-the-shelf' CAR-T(universal CARTs, UCART)를 림프종 모델에 같이 투여했다. 이번 발표는 네오이뮨텍과 공동 연구를 진행하는 워싱턴대 의대 연구원이 1일(포스터), 2일(구두) 발표한다. 네오이뮨텍과 워싱턴대는 올해 7월 미국에 해당 내용을 다루는 특허를 가출원했다.

네오이뮨텍과 워싱턴대 의대 연구팀은 2개의 림프종 쥐 모델에서 NT-I7이 UCART 세포의 증식, 지속성, 종양 살상능력을 높인 것을 관찰했다. 그 결과 생존 기간도 늘어났다. 임상에서 NT-I7을 CAR-T 세포 수와 생존 기간을 늘리는 어쥬반트(adjuvant)로 이용할 수 있는 가능성을 보여준다. 네오이뮨텍은 내년 CAR-T 세포 치료제에 NT-I7를 적용하는 임상을 준비하고 있다.

워싱턴대 의대 존 디페르시오(John F. DiPersio) 연구팀은 UCART19, UCART2 등 혈액암 후보물질을 WUGEN에 기술이전했다. WUGEN은 올해 설립한 동종이식 CAR-T(allogeneic CAR-T) 전문 바이오텍이다. 리버베스트 벤처 파트너스(RiverVest Venture Partners)에 있던 존 멕컨(John McKearn) 박사가 대표직을 맡았다.

그밖에 다양한 그룹이 IL-7이 T세포 혈액암 치료제에 미치는 영향을 보여주는 연구 결과를 발표할 예정이다. 그중 알로진 테라퓨틱스(Allogene Therapeutics)가 T세포의 항종양 효과를 높이기 위해 동종유래 CAR-T 치료제와 IL-7, IL-15 병용투여 결과가 눈길을 끈다. 이번 ASH에서는 CAR-T 분야 중에서, 동종유래 CAR-T 치료제와 IL-7을 병용투여하는 접근법이 시도되는 움직임을 볼 수 있었다.

①CD19+ 림프종, UCART19+NT-I7(12/1, 포스터 발표)

CAR-T 세포가 투여된 후 환자의 몸 안에서 오랫동안 있어 항암 작용을 해야 한다. 그러나 일부 환자에게서는 투여한 CAR-T 세포가 잘 증식하지 못하거나 지속성(persistence)이 짧아, 항암 효과가 떨어진다. 종양 세포는 면역체계 감시를 벗어나 질병이 재발하는 원인이 된다. 실제 CAR-T를 주입한 다음 약 4~33.9% 환자에게서 암이 재발했다(J Leukoc Biol. 2017 Dec;102(6):1347-1356).

두 연구팀은 NT-I7과 CAR-T를 병용투여해 T세포의 증식, 분화, 항종양 효과를 테스트했다.

워싱턴대 의대 연구팀이 개발한 동종유래 CAR-T(CD19 universal CARTs, UCART19)는 렌티바이러스를 이용해 CD19 scFv에 3세대 CAR(시그널링 분자: CD28, 4-1BB)을 도입했다. 동종유래 CAR-T를 만들기 위해 크리스퍼(CRISPR/Cas9) 기술로 TRAC(TCRα-constant)를 없앴다. UCART19는 쥐에서 이식편대숙주병(GVHD)을 일으키지 않았다(10.1038/s41375-018-0065-5).

약물을 투여하기 4일 전에 면역력이 저하된 NSG 마우스에 B세포 버킷 림프종 세포(ramos cell, 5x10^5)를 주입해 동물 모델을 만들었다. 이러한 CD19+ 림프종 이종이식(xenograft) 모델에 UCART19(2x10^6 세포)를 주입한 다음 1, 15, 19일에 NT-I7(10mg/kg)을 3회 피하주사로 주입했다.

그 결과 NT-I7을 투여한 그룹은 약물을 투여하지 않은 쥐보다 오래 살았다(24일 vs 21일, p=0.018). UCART를 투여한 그룹은 33일 생존했으며, UCART19와 NT-I7을 병용한 그룹은 90일까지 모두 살아 있었다(Fig. 1a). UCART19 세포 숫자도 추적했다. UCART19+NT-I7를 투여하자 쥐의 혈액, 골수, 비장에서 UCART19 세포 수는 4주 후 최대 8000배까지 증가했다(Fig 1b). 이때 UCART19는 주로 작용 T세포(Te), 작용기억 T세포(Tem) 표현형을 가졌다.

②피부 림프종, UCART2+NT-I7(12/2, 구두 발표)

다음으로 연구팀은 피부 림프종인 세자리증후군(Sézary Syndrome, SS) 모델에서 UCART와 NT-I7 병용 요법을 테스트했다. 아직 마땅한 세자리증후군 치료제가 없다. 보통 세자리증후군 세포는 CD7가 없어지고, CD2를 높게 발현하는 특징을 가진다.

연구팀은 세자리증후군 환자 혈액에서 단핵구, 단핵구 유래 수지상세포, NK세포 분화에 결함이 생기며, 비전형적인 과립구와 CD16+ 단핵구가 늘어난 것을 확인했다. 작용기억 CD4세포도 줄어들었다(8% vs 34%, p<0.001). 또한 T세포 표면에 CD7이 감소했고, PD-1은 발현은 증가했다.

연구팀은 크리스퍼 기술로 T세포에서 CD2와 TRAC을 없앤 동시에, CD2 scFv 3세대 CAR을 주입해 UCART2를 만들었다. 전임상에서 여러 SS 환자유래 종양(PDX) 모델에 UCART2를 주입해 테스트했다. 그밖에 UCART2의 인 비보(in vivo) 항암 활성을 측정하기 위해 NSG 쥐에 인간 세자리증후군 세포주(human Sézary cell, 5x10^5)를 주입한 모델을 만들었다. 해당 모델에 UCART2(2x10^6 세포)를 주입한 다음 1, 15, 19일에 NT-I7(10mg/kg)을 3회 피하주사로 주입해 약물 효능을 테스트했다.

먼저 단일투여 그룹을 보면, 종양 모델에서 UCART2는 UCART19를 투여한 그룹과 비교해 종양부담이 줄어들었다(이미징 측정(BLI), 10^7 vs 10^11 photon flux/s(3주), p<0.0001). 또한 UCART2 투여 그룹은 약 40일까지 생존했지만, UCART19 그룹은 약 21까지 살아 있었다.

CAR-T와 IL-7의 병용투여 효과는 우수했다. UCART2에 NT-I7을 투여할 경우 종양 부담이 거의 없었졌다(최대 10^6 vs 10^10 photon flux/s, 병용 vs UCART2). 또한 UCART2+NT-I7 투여 쥐는 49일이 넘는 시점에서도 모두 생존했다.

전임상 결과 세자리증후군 쥐모델에서 UCART2+NT-I7은 우수한 암 효과를 보였으며, 연구팀은 세자리증후군 PDX 모델에서 병용효과를 테스트하고 있다고 밝혔다. 연구팀은 초록에서 "세자리증후군 모델에서 동종유래 T세포 주입 면역치료제 효능을 확인했다"며 "임상 단계의 지속형 IL-7 약물이 CAR-T 어쥬반트 세팅으로, 치료 효능을 극적으로 올리는 것을 증명했다"고 설명했다.

③알로진, 동종유래 BCMA CAR-T 효능↑ 위해 AAV로 IL-7, IL-15 전달(12/3, 구두 발표)

이번 ASH 2018에서는 T세포 치료에서 IL-7의 중요성을 보여주는 여러 연구결과가 발표될 예정이다. 그중 동종유래 CAR-T를 개발하는 대표 기업인 알로진 테라퓨틱스은 전임상 단계에 있는 BCMA CAR-T 치료제인 'ALLO-715'에 대해 발표한다.

ALLO-715는 2세대 유전자가위인 탈렌(Talen)을 이용해 TRAC와 CD52를 제거한 UCART로, 인간 BCMA 항체의 scFv 절편을 삽입했다(Kd ~5nM). 그밖에 임상에서 T활성을 조절하기 위해 리툭시맙 매개 오프 스위치(off-switch)를 추가했다. 이번 발표에서 알로진은 ALLO-715가 불응성/재발성 다발성골수종 치료제 후보물질로 가지는 가능성을 보여주는 데이터를 공개할 예정이다. 흥미로운 점은 사이토카인을 이용해 CAR-T 치료제 효능을 높이는 접근법이다.

알로진 테라퓨틱스는 다발성골수종 xenograft 마우스 모델에 ALLO-715을 단회 투여했다. 동시에 AAV 벡터로 인간 IL-7과 IL-15을 주입해, 항상성을 유지하는데 중요한 사이토카인이 CAR-T 세포의 생존과 항종양 활성에 미치는 영향을 평가했다. 알로진은 초록에서 "이들 사이토카인은 BCMA CAR-T 증식과 항종양 효과를 높였다"며 "임상에서 CAR-T 세포 증식은 혈청내 IL-15 수치와 연관성을 가진다"고 설명했다.

또한 데이비드 말로니(David G. Maloney) 미국 프레드허친슨 암 연구센터 박사는 킴리아, 예스카르타 등 다수 CD19 CAR-T 임상에서 환자에게 관해 반응이 나타나거나 약물 반응기간이 길었던 경우 CAR-T 주입 이후 혈중 IL-7 수치가 높게 유지하는 공통점을 관찰했다고 발표했다(ASCO Post, 8월)

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임상1상 화학치료 이후 림프구감소증을 앓는 고형암 환자 대상

제넥신은 중국 상하이 바이오테크인 아이맵 바이오파마(I-Mab Biopharma)는 중국 국가약품감독관리국(NMPA)으로부터 ‘하이루킨-7(HyLeukin-7, 중국 코드명: TJ107)’의 임상 1상을 승인받았다고 2일 밝혔다. 임상은 화학치료법을 받고 림프구 감소증(lymphopenia)을 앓는 고형암 환자가 대상이다.

조안 쉔(Joan Shen) 아이맵 연구 책임자는 “림프구 감소증은 현재까지 전 세계적으로 승인된 치료제가 없는 것으로 알려져 있어 중국 당국이 하이루킨-7의 잠재성과 전반적인 임상 전략에 대한 중요성을 인정한 것으로 여긴다”며 “우리는 하이루킨-7의 첫 임상을 표준치료를 받은 말기 고형암 환자들중 림프구감소증이 발생한 환자를 대상으로 진입할 예정이다"고 설명했다.

하이루킨-7은 체내 안정성을 높인 인터루킨-7(Interleukin-7, IL-7)에 제넥신의 지속형 기술인 hyFc를 융합시킨 신약 후보물질이다. 하이루킨-7은 환자의 T세포 수를 늘리고, T세포 항암 기능을 향상시킨다.

제넥신은 지난해 12월 아이맵에 고형암 적응증에서 하이루킨-7의 중국 내 임상개발과 상업화 권리를 라이선스아웃했다.

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정말 감사합니다. 김성민 기자님... 기사 내용을 프린트해서 읽어보고 또 읽어보고 있습니다. 기술력 하나 믿고 투자하고 그리고 시간을 벗삼아 기다려 봅니다. 

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바이오스펙테이터 김성민 기자

NT-I7 활성 및 반감기 늘린 IL-7, 임상 1상 결과는?...임상개발 전략 ①림프구 감소증과 암 질환, 中IND filing ②방사선/화학 치료 병용, 韓美임상 1b/2상 진행 ③면역관문억제제 병용, 올해 美임상 1b/2a상 계획 ④CAR-T 병용, 내년 美임상 예정 ⑤암 백신 병용, 내년 美임상 예정

▲양세환 네오이뮨텍 대표

“네오이뮨텍의 핵심 파이프라인 ‘NT-I7(GX-I7, 하이루킨-7)’은 지속형 인터루킨-7(IL-7, Interleukin-7)이다. NT-I7은 ‘first-in-class’ 신약 후보물질로 글로벌 신약으로 개발 중이다. NT-I7는 T세포 수를 늘리고, T세포 기능을 향상시킨다. 최근 면역관문억제제를 포함한 항암 면역 분야에서 IL-7이 갖는 다양한 역할이 점점 주목을 끌고 있다. 내년부터 암 환자에게 개념입증(PoC, Proof of Concept) 임상을 시작하고, 2020년부터 상업화를 위한 후기 임상 개발을 계획하고 있다.”

양세환 네오이뮨텍 대표는 NT-I7의 차별성과 개발 전략을 소개했다. 양 대표는 2014년에 미국 메릴랜드 락빌에 임상 및 사업 개발 중심 회사인 네오이뮨텍(NIT, NeoImmuneTech)을 설립하고, 제넥신의 파이프라인 가운데 hyFc(하이에프씨)가 융합된 IL-7을 도입했다. 양 대표는 “당시 NT-I7을 초기 자궁경부질환 치료제로 개발하기 위해 도입했다”며 “그러나 면역항암제 붐이 일어난 미국 현지에서 IL-7이 항암제로서 개발 가능함을 확인하고, 감염 치료제가 아닌 항암 치료제로 개발 방향을 정했다”고 설명했다.

최근 1~2년 사이 회사는 한국과 미국에서 암 환자들을 대상으로 한 NT-I7 임상에 돌입했다. 올해 공동 연구 소식도 이어졌다. 네오이뮨텍과 제넥신은 머크(MSD, 삼중음성유방암), 로슈(제넨텍, 피부암), 미국 국립암연구소(NCI, 교모세포종)와 항암 임상 시험을 공동 진행하기로 계약했다. 올해 3월에는 삼성바이오로직스에서 NT-I7 임상시료 생산하기로 계약했다. 삼성바이로직스가 생산한 임상시료는 한국, 미국, 유럽 등 글로벌 시장을 겨냥한 임상 개발에 사용할 예정이다.

네오이뮨텍은 올 초 임상개발 부서를 재편했으며, 전체 인원을 10명에서 약 20명으로 늘렸다. 이번 달 미국에서 항암제 후기 임상부터 최종 제품 승인까지 신약개발 경험을 가진 은곡디앱 리(NgocDiep Le) 박사를 최고의학책임자(CMO)로 영입했다. 리 박사는 암젠, GSK, 노바티스, 메드이뮨 등 여러 빅파마와 바이오텍에서 항암제 임상 개발에 참여했다. 네오이뮨텍은 내년 하반기 코스닥 기업공개(IPO)를 앞두고, 최근 pre-IPO(시리즈D) 자금으로 1000억원 이상의 임상 개발 자금 유치를 목표로 하고 있다. 네오이뮨텍에 투자한 국내 기관으로 인터베스트, 미래에셋, 쿼드자산운용사, 파트너스인베스트먼트 등이 있다.

NT-I7, “기존 IL-7 대비 활성↑, 반감기 100시간으로 늘려”

NT-I7은 하이브리드 Fc가 결합한 지속형 IL-7 약물이다. IL-7은 IL-7Rα(CD127)와 γc chain(CD132) 이합체로 구성된 수용체에 결합한다. IL-7은 수용체에 결합해 JAK1/3-STAT5 시그널링을 활성화하며, 하위 인자로 PI3K, Bcl-2, Src 인산화 효소 등의 활성을 높인다. 그 결과 CD4(helper) T세포와 CD8(killer) T세포를 증가시킨다. 특히 항암 작용에 중요한 기억 T세포(memory T cells) 수가 늘어나며, 면역기능을 억제하는 조절 T세포(regulatory T cells)는 거의 증식하지 않는다.

양 대표는 “IL-7은 면역 체계에서 T림프구 어머니 역할을 한다”고 설명했다. IL-7은 T림프구 발달, 항상성, 생존에 관여한다. 쥐에서 IL-7 수용체(IL-7R)를 없애면(IL-7R knock-out) 흉선이 위축된다(thymic atrophy). 또한 T세포 발달이 멈추고, 심각한 림프구감소증(lymphopenia)이 일어난다. 반대로 쥐나 사람에게 IL-7을 투여하면 T세포 수가 증가하고, T세포 면역 체계가 복구된다고 알려져 있다.

최근 면역항암제 분야에서 NT-I7과 같이 면역 체계를 활성화하는 지속형 인터루킨 약물이 나오고 있다. 대표적인 예로 넥타 테라퓨틱스(Nektar therapeutics)의 IL-2 페길레이션 약물인 ‘NKTR-214’가 있다. 올해 2월 넥타는 BMS와 NKTR-214에 대해 최대 36억 달러 딜을 해, 역사상 가장 큰 규모의 파트너십 계약을 맺었다. 지난달 NKTR-214와 옵디보 병용 시너지 효과를 기대할 수 없을 것이라는 보고서가 발표돼 논란이 일기도 했다. 이는 다른 사이토카인 약물에 대한 우려를 낳았다.

그러나 NKTR-214는 타깃보다는 약물의 문제였다. NKTR-214가 겨냥하는 IL-2는 T세포 활성 인자(T cell activator)다. IL-2를 환자에게 투여하면 종양세포를 공격하는 작용 T세포(effector T cells)를 활성화하며, 그 수도 일시적으로 늘어난다. 다만 동시에 IL-2는 면역을 억제하는 조절 T세포 수를 늘리며, 체내 반감기가 짧다는 단점도 있다. 이를 해결하기 위해 넥타는 IL-2 약물에 페길레이션 6개를 붙여 천천히 분해되도록 만들었다. 체내에서 기존 IL-2 약물은 체내 반감기가 1시간 이내였지만, NKTR-214는 체내 반감기가 20시간으로 늘어났다. 또한 넥타는 NKTR-214가 작용 T세포에 선택적으로 작용하며, 조절 T세포 수는 늘리지 않도록 디자인했다.

NKTR-214는 예상과는 다르게 페길레이션으로 약물 활성이 떨어졌고, 기존 IL-2 약물 대비 혈중 약물 노출농도(AUC)가 7~11%, 최고 약물농도(Cmax) 값이 2.4% 수준으로 생체 이용률이 감소했다. 임상 1상에서 환자에게 NKTR-214을 단독투여했을 때 반응률(ORR)이 0%를 보였다. 기존 IL-2 약물은 임상에서 ORR이 15~29%였다. 또한 예상과는 다르게 NKTR-214는 환자에게서 Treg 숫자를 약 18배 늘렸다.

NT-I7은 제넥신의 하이에프씨(hyFc) 지속형 플랫폼 기술을 적용했다. 하이에프씨 기술은 IgD(hindge-CH2)와 IgG4(CH2-CH3)의 Fc를 하이브리드한 지속형 기술로, 항체의 항원 결합(Fab) 절편에 타깃 물질이 결합하는 플랫폼이다. IL-7에 하이에프씨 기술을 적용한 결과, NT-I7의 체내 반감기는 약 100시간으로 늘어났다.

보통 지속형 기술을 적용하면 원래 물질보다 활성이 떨어진다. 하이에프씨 기술도 적혈구 생성인자(EPO)나 성장호르몬에 적용할 경우 기존 약물보다 활성을 감소시킨다. 그런데 NT-I7은 IL-7에 지속형 기술을 적용하면서, 오히려 약물 활성이 증가했다. In vitro 활성 시험 평가결과, NT-I7은 재조합 IL-7과 비교해 활성이 약 3배 증가했다. 양 대표는 “NT-I7 약물 활성이 올라가는 이유는 NT-I7이 세포막에 있는 IL-7 수용체 두 개(dual)에 동시에 결합해 하위 신호 전달 과정이 증폭되면서, 활성이 증가된 것으로 생각한다(Cell Mol Immunol. 2008 Apr;5(2):79-89)”며 “페길레이션과 같은 기술이 적용되면 약물 활성이 감소하기 때문에, NT-I7과 같은 높은 활성을 기대하기 어려울 것으로 보인다”고 설명했다. IL-7 지속형 약물인 NT-I7이 갖는 차별성이다.

▲NT-I7 약물 활성 데이터, 2E8 세포주에서 In vitro 약물 활성 측정 비교실험

약물로 가지는 장점은 또 있다. IL-7은 체외에서는 매우 불안정한 물질이라, 제품으로 상용화가 어렵다. 프랑스 사이더리스(Cytheris)는 IL-7 약물을 임상에서 테스트했다. 사이더리스는 대장균에서 IL-7 약물인 ‘CYT99 007(rhIL-7, 재조합 인간 IL-7)’을 만들어서 임상을 진행했다. 그러나 CYT99 007의 반감기가 몇 시간으로 짧아, 이후 CHO(Chinese Hamster Ovary) 세포에서 만든 약물인 'CYT107'로 임상을 진행했다. 양 대표는 “사이더리스의 IL-7은 구조상 당을 더 많이 갖도록 하는 기술을 이용해 반감기를 약 2~3배 정도 늘렸다. 그러나 당을 추가로 붙이면서 활성 감소가 발생했고, 단백질 자체가 불안정해 여전히 물질의 생산성과 순도가 낮았다”고 설명했다. 사이더리스는 2013년 HIV 임상에 실패해, 약물 개발을 중단했다.

NT-I7은 독특한 접근법으로 안정성을 높인 약물이다. 회사는 IL-7의 N-말단(N-terminal)에 특정 아미노산을 첨가해 물질을 안정하게 만들었다. 이러한 접근법을 적용한 지속형 IL-7 약물에 대한 물질 특허가 있으며, 특허 만료 시점은 2036년이다. 양 대표는 “NT-I7은 하이에프씨 원천기술을 적용해 물질 활성이 높고, 체내에서 오랫동안 있어해 T세포 숫자를 늘린다”며 “IL-7의 불안정성 문제를 해결하는 새로운 기술을 적용해 생산 시 물질 순도와 수율이 우수하다. 유일하게 임상 단계에 있는 IL-7 약물로 경쟁력을 가진다”고 설명했다.

임상 1상 결과는?

한국 임상 1상에서 NT-I7의 약물 내약성과 안전성이 확인됐다. 임상 1상은 건강한 피험자를 대상으로 20㎍/㎏, 60㎍/㎏의 용량으로 NT-I7(GX-I7)을 근육주사나 피하주사로 투여해 약물 특성을 테스트했다(NCT02860715).

▲NT-I7 한국 임상 1상 결과. 임상 1상은 건강한 피험자를 대상으로 20㎍/㎏, 60㎍/㎏의 용량으로 NT-I7(GX-I7)을 근육주사 혹은 피하주사해 약물 특성을 테스트했다(NCT02860715).

임상 1상 결과 NT-I7은 항암 작용을 하는 CD4, CD8 T세포 수를 약 2배 늘렸다. 네오이뮨텍은 암환자 임상에서 용량을 증가시켜 CD4, CD8 T세포 수를 더 많이 증가시킬 수 있을 것으로 예상한다. T세포 증식 바이오마커인 Ki-67을 확인했을 때, CD4, CD8 T세포들의 Ki-67이 크게 증가하고, 면역을 억제하는 조절 T세포는 Ki-67이 증가하지 않았다. 양 대표는 “임상 1상에서 약물을 1회 투여했을 때, 추적 조사 기간인 3~6개월까지 T세포 수가 유지됐다”며 “이전 사이더리스는 임상에서 IL-7을 2주동안 3회 혹은 8회 투여했을 때 증가한 T세포 수가 1년까지 지속하는 것을 확인했다”고 말했다. 즉 두 임상 연구에서 모두 IL-7 약물을 투여하면 T세포 생존 기간이 증가했다.

약물 안전성도 확인됐다. 임상 1상에서는 3등급 이상의 심각한 부작용(SAEs)은 없었다. 흔한 부작용은 1~2등급에 해당하는 주사부위반응(ISR, injection site reaction)이었고, 대부분 1~2주 내에 해결됐다. 양 대표는 “NT-I7은 정상인뿐만 아니라 암 환자에게도 안전하면서도 T세포 수를 늘릴 것으로 기대한다”며 “주목할 점으로 이전 사이더리스의 연구를 보면 항암 치료를 받은 림프구감소증 암 환자에게서 약물 반응성이 더 컸다”고 설명했다. 사이더리스는 연구자 임상에서 흑색종 환자에게 IL-7 약물을 투여했을 때 CD4+, CD8+ T세포 수가 최대 5~6배까지 늘어난 것을 확인했다(doi: 10.1097/01.cji.0000210386.55951.c2)

현재 다양한 고형암 암 환자 대상으로 NT-I7 임상을 진행하고 있으며, 안전성 결과를 바탕으로 용량증량 연구(dose escalating study)를 진행하고 있다. 네오이뮨텍은 내년까지 최고 효력 용량을 정한 후 임상 2상에서 NT-I7의 약물 효능과 안전성을 평가할 계획이다.

NT-I7, 면역항암제로서 ‘4가지 차별성’

양 대표는 “NT-I7은 단순히 T세포 숫자만 늘리는 것이 아니라, 충분한 기능을 갖춘 T세포을 만들어 준다”며 “항암제 분야에서 NT-I7은 고유한 영역을 가질 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다. IL-7이 면역세포 증식 인자로서 가지는 장점은 크게 네가지로 정리할 수 있다.

첫째, 네오이뮨텍은 NT-I7이 체내 기억(memory) T세포를 늘리는 작용을 중요하게 본다. 항암 치료에서 기억 T세포는 재발(relapse)을 억제하는 중요한 역할을 한다. 기억 T세포는 이미 항원제시세포(APC)를 만나, 특정 항원을 기억하고 있다. 이렇게 만들어진 기억 세포는 수십 년 이상 체내에 머무르면서 면역 체계를 감시(surveillance)한다. 기억세포가 타깃 암세포를 만나면, 이에 대항하는 작용 T세포가 급격히 증식(expansion)한다. 이는 면역 세포가 같은 항원을 만나 빠르고, 강력하게 대응할 수 있는 기전이다.

둘째, IL-7 투여는 T세포 수용체의 레퍼토어(TCR repertoire) 다양성을 늘린다(10.1084/jem.20071681). 즉 체내에 있는 T세포가 서로 다른 다양한 타입의 암 항원을 인지할 수 있도록, T세포 클론이 다양화(clonal diversity)된다. 때문에 암 항원이 방출될 때 IL-7을 투여하면 TCR 레퍼토어 다양성이 증가하고, 여러 타입의 항암 특이적 T세포(antigen specific T cells)가 늘어나는 것을 기대할 수 있다. 양 대표는 “ NT-I7은 암 항원을 방출하는 방사선/화학 치료법, 항암바이러스(oncolytic virus), 암 백신과 병용투여를 할 경우 시너지를 낼 수 있을 것으로 기대한다”고 부연했다.

셋째, 네오이뮨텍은 전임상에서 종양 쥐에 NT-I7을 단일투여했을 때, 항암 효과와 함께 고형암 내의 CD8+ 종양침투 T세포(TIL, tumor infiltrating T cell)가 늘어난 것을 확인했다(AACR 2018 네오이뮨텍 발표자료). 종양 내 TIL 비율이 높을수록 항암 효과가 커진다고 알려져 있다.

넷째, IL-7으로 증가한 T세포 수는 수개월~1년 이상 지속된다. IL-7은 naïve T세포, 기억 T세포 등 수명이 긴 T세포를 늘리기 때문에 갖는 특징이다. 이는 NT-I7이 임상 개발 단계에 있는 IL-2, IL-12, IL-21 등 인터루킨 약물과 다른 점이다. 한 예로 IL-2 약물을 투약하면 순식간에 CD8+ T세포 수가 크게 늘어나고 활성이 크게 증가하지만, 늘어난 작용 T세포는 작용 후 곧 사멸한다. 양 대표는 “암 환자에게서 반응률을 높이는 것도 중요하다. 그러나 궁극적으로 암 치료를 받은 환자가 건강하게 오래 사는 것이 중요하다”며 "IL-7은 naïve T세포, 기억 T세포 수를 늘려, 암 환자들에게서 재발이 일어나는 것을 막는다. 환자의 암이 진행되지 않고, 생존기간을 늘리는 역할을 기대한다“고 설명했다.

NT-I7 임상개발 로드맵

양 대표는 “면역항암제 시장이 열리면서 암 질환은 이제 면역 치료가 가능해졌다”며 “면역 체계는 다양한 무기를 갖고 있어 여러 접근법을 가진 후보물질이 나오고 있다”고 설명했다. 기존 인터루킨 약물인 IL-12, IL-10(ARMO, 지속형 IL-10), IL-15 등은 T세포 활성을 높이는 약물로, 주로 PD-(L)1 약물과 병용투여로 암 환자에게 반응률을 높여 병용투여 치료제로 항암제 시장에 들어가는 전략을 가진다. 그러나 네오이뮨텍의 개발 전략은 다르다. 네오이뮨텍은 NT-I7을 상용화된 PD-(L)1 항체 치료제와 병용투여 약물로 개발하는 것 외에도, 단독 치료제와 다양한 항암 치료제와 병용투여 치료법을 개발할 계획이다.

▲네오이뮨텍 NT-I7 임상 개발 계획

회사는 올해 약물 작용기전(MoA, Mode of Action)을 밝혀 임상에서 약물 최적용량, 투약기간 등 임상 프로토콜 확립에 집중했고, 내년부터 본격적인 개념 입증(PoC, Proof of Concept) 임상에 들어간다. NT-I7을 림프구 감소증, 방사선/화학 치료법과 병용투여, 면역관문억제제와 병용투여 치료제로 개발해 상업화하겠다는 목표다.

네오이뮨텍은 치료법에 따라 다른 시장 전략을 세우고 있다. 양 대표는 “암 환자에서 림프구 감소증을 타깃한 단일요법 혹은 방사선/화학 요법과의 병용요법으로서의 NT-I7은 우리가 직접 개발해 미국, 유럽 시장으로 들어갈 계획이다”며 “면역관문억제제와의 병용요법의 NT-I7은 임상 데이터를 바탕으로 기술이전해 단기적으로 이익(revenue)을 창출하려는 목표”를 가지고 있다고 말했다.

장기적으로는 개인 맞춤형 항암 치료제 분야에서 NT-I7 사업화를 직접 진행한다. 네오이뮨텍이 포커스하는 분야는 CAR-T 등 T세포 치료제(cell therapy)와 개인 맞춤형 항암 백신이다. 양 대표는 “이 두 치료법과의 병용투여는 5~10년을 내다보고 개발할 예정”이라며 “우수한 기술을 도입하거나, 조인트 벤처기업, 나스닥 바이오텍을 인수합병(M&A) 하는 전략 등을 고려하고 있다”고 설명했다.

양 대표는 “다수 암 환자를 겨냥해 방사선/화학 치료나 면역관문억제제 치료와 병용요법으로 개발하고, 개인 맞춤형 치료제로 T세포 치료제와 항암 백신과의 병용 투여제로 개발할 계획이다”라며 “한국, 미국, 중국에서 여러 암종을 대상으로 동시에 글로벌/다국적 임상을 추진할 것”이라고 말했다.

①림프구 감소증과 암 질환, 중국 IND filing

정상인의 림프구 수는 1500~4000개/ul 수준으로, 림프구의 대부분은 T세포다. 림프구 감소증은 800개/ul 이하인 상태다. 암으로 진단받은 시점에서 환자의 약 20~25%가 림프구 감소증을 보이며, 방사선/화학 치료 후에는 암 환자의 90% 이상이 림프구 감소증에 빠진다. 암 환자의 체내 T세포가 다시 정상 수준으로 회복하기 위해서는 수개월~수년이 걸린다. 이 시기에는 T세포가 부족해 암세포가 다시 증식하고 암이 재발할 우려가 있다. 양 대표는 “암 환자에게 T세포 수를 빠르게 늘려, T세포 면역 시스템을 복구시켜줘야 한다”며 “이러한 작용을 하는 핵심 인자가 IL-7이다”고 말했다.

네오이뮨텍은 방사선/화학 치료로 림프구 감소증이 생긴 암환자에게 NT-I7을 투여해, 2~3주 내에 림프구 숫자를 정상 수준으로 늘리겠다는 목표다. 양 대표는 “암 환자의 림프구 숫자를 정상 수준 이상, 즉 5000개~1만개까지 늘릴 경우 항암 효과가 있을 것으로 예상한다”며 “체내 림프구 숫자가 1만개 이상으로 증가하더라도 부작용을 일으키지 않는다는 연구 결과가 있다”고 말했다.

양 대표는 “항암 치료에서 림프구 감소증을 극복하는 것은 매우 중요하다”며 ”림프구가 부족하다고 암 환자가 사망하는 등 즉각적인 반응이 나타나지는 않는다. 그러나 림프구가 부족한 상태가 계속되면 암 환자의 예후에 안 좋은 영향을 미친다”고 설명했다.

기존 연구를 보면 림프구 감소증(혈액 내<800/ul)은 환자 예후에 영향을 미친다. 특정 암종에서 림프구 수가 줄어들면 생존 기간이 짧아졌다. 보통 방사선 항암 치료를 받으면 림프구 수가 크게 감소하는 암종에서 보이는 현상이다. 그 예로 교모세포종(GBM), 소세포폐암(SCLC), 두경부암(Head and neck cancer), 식도암(esophageal cancer), 악성종양 중 하나인 육종(sarcoma) 등이 있다.

▲항암치료 이후에 보이는 림프구 감소증이 암 환자 예후에 영향을 미치는 예시(왼쪽; 교모세포종, 오른쪽; 소세포암)

NT-I7을 림프구 감소증 환자에게 투여하는 임상개발을 빠르게 추진하는 곳은 중국이다. 아이맵(I-Mab)은 지난해 말 제넥신(네오이뮨텍)으로부터 GX-I7(NT-I7)의 중국 판권을 계약금 130억원, 전체 약 6000억원 규모로 인수했다. 아이맵은 화학/방사선 치료를 받고 림프구 감소증이 생긴 암 환자에게 NT-I7을 투여하는 임상시험 계획서를 중국 국가식품의약품관리감독총국(CFDA)에 제출했으며, 임상 승인을 기다리고 있다.

양 대표는 “T림프구 숫자 증가로 향후 제품 승인을 받으면 다양한 림프구 감소증을 가진 암 환자군에 처방할 수 있다”며 “비슷한 예로 호중구 감소증(neutropenia) 치료제로 암젠의 ‘Neulasta(Pegfilgrastim)’가 있다”고 설명했다. 사이더리스는 골수이식 이후 방사선/화학 치료를 받아 림프구 수가 크게 감소한 환자에게 IL-7을 투여했을 때, T세포 수가 증가하는 것을 관찰했다.

네오이뮨텍은 NT-I7 투여 횟수, 용량, 투여 간격 등 프로토콜을 정립해가고 있다. 이때 혈액과 종양 내 CD4, CD8 T세포의 숫자 증가가 환자에게 어떤 영향을 미치는지 밝히는 것이 첫 번째 과제다. 네오이뮨텍은 림프구 감소증 개선과 암 환자의 치료 효과를 연결하는 다양한 데이터를 확보할 예정이다. 동시에 효력을 예측할 수 있는 바이오마커도 발굴하고 있다. 임상 샘플에서 CD4+, CD8+, Ki-67, TCR 레퍼토리(repertoire), 고갈 T세포 마커, 면역관문분자 발현 등 다양한 분석을 진행하고 있다.

②방사선/화학 치료법과 병용치료, 한국 미국 임상 1b/2상 진행

네오이뮨텍과 제넥신은 교모세포종(GBM) 환자 대상으로 한국과 미국에서 임상을 진행하고 있다. 악성 뇌암으로 알려진 교모세포종은 진단 후 평균 생존기간이 약 12~15개월이다. 현재 교모세포종 치료법으로 수술과 방사선+테모졸로마이드(TMZ) 치료를 한 다음 테마졸로마이드를 투여한다. 양 대표는 “교모세포종 환자가 방사선 치료를 받으면 T세포가 급격히 줄어든다”며 “이전 임상 연구에서 여러 지표 중 T세포 수가 환자 생존 기간에 영향을 미친다는 연구 결과가 있었다”고 설명했다.

국내 임상 1/2상은 표준치료를 받은 뇌암 환자에게 하이루킨-7을 투여해 약물 안전성과 내약성을 확인한다. 임상 충족점(clinical endpoint)으로 림프구 수 변화, 무진행 생존기관, 전체 생존기간을 추적한다(NCT03619239). 미국 임상은 환자군이 다르다. 미국 임상 1상은 방사선 치료를 받은 악성 뇌교종(malignant glioma) 환자 가운데 CD4 T세포 감소증이 심각한 환자군(CD4 T세포 400개/ul)을 대상으로 한다. 임상에서는 NT-I7의 최대 내약용량(MTD), 최적 생물학적 용량(OBD)를 확인하며, 미국 국립의료원(NCI)의 지원을 받아, 존스 홉킨스 등 다기관 임상으로 진행한다(NCT02659800).

네오이뮨텍은 이번 달 미국 식품의약국(FDA)으로부터 뇌암 환자에게 표준치료와 NT-I7을 동시에 투여하는 임상 프로토콜에 대한 승인을 받았다. 임상에서 최적 용량을 찾으면 상업화를 목표로 하는 임상 2상으로 돌입할 수 있는 프로토콜이다.

③면역관문억제제와 병용치료, 올해 미국 임상 1b/2a상 계획

양 대표는 “올해 동물 연구 결과에서 IL-7과 면역관문억제제를 병용투여했을 때 항암 효과가 높아지는 것을 확인했다”며 “NT-I7은 T세포 수를 늘리고, 면역관문억제제는 늘어난 T세포의 활성화를 유도하는 기전이다”는 설명이다.

이전 연구 결과를 보면 유방암, 흑색종 환자 가운데 면역관문억제제에 반응하지 않는(non-responder) 경우 TIL이 부족한 것을 관찰했다. 또한 혈액 내 림프구 수가 부족한(ALC<600개 세포/μl) 두경부암 환자에게서 면역관문억제제의 반응이 낮았다(10.1186/s40425-018-0395-). 따라서 림프구 수가 적은 암 환자에게 NT-I7을 투여해 림프구 수를 늘리면, 종양 내 TIL이 증가하고 치료 반응률이 높아질 것으로 기대한다.

IL-7과 PD-1 신호전달의 상호작용에 따른 시너지 효과를 기대할 수 있다. 이전 연구 결과를 보면 PD-1 항체를 투여하면 항암 활성이 떨어진 고갈 T세포(exhausted T세포) 표면에 IL-7R이 과발현한다. 또한 쥐가 IL-7R를 발현하지 않을 경우(IL7R-/-) CTLA-4와 PD-1 약물 병용치료 효과가 나타나지 않았다. 면역관문억제제의 항암효과를 나타내기 위해 IL-7 신호전달이 필요하다는 것을 보여준다. 그 밖에 IL-7 시그널링이 하위 신호전달과정에서 PD-1의 발현을 낮춰 T세포 고갈(exhaustion)을 방지하고, 기능을 회복시킨다는 결과도 있었다.

네오이뮨텍과 제넥신은 로슈, 머크(MSD)와 병용 임상을 진행하기로 협약했다. 협약에 따라, 올해 고위험 진행성 피부암 환자(high-risk advanced skin cancer)를 대상으로 NT-I7과 테센트릭(PD-L1)의 병용투여 임상 1b/2a상에 돌입할 예정이다. 적응증은 흑색종, 머켈세포암(Merkel cell carcinoma), 피부편평세포암(cutaneous squamous cell carcinoma)이다. 머크와는 내년에 삼중음성유방암 환자를 대상으로 NT-I7과 키트루다 병용 임상 1b/2상에 들어갈 계획이다.

양 대표는 “장기적으로 3중 병용요법 프로토콜도 염두하고 있다”며 “화학/방사선 치료 이후 T세포가 줄어든 암 환자에게 NT-I7을 투여해 T세포 수를 다시 늘린(normalization) 후 면역관문억제제(혹은 NT-I7과 병용투여)를 투여하는 3중 병용 치료법이 암 환자들에게 이상적일 것이라 본다”고 설명했다.

④CAR-T와 병용투여, 내년 미국 임상 돌입 예정

네오이뮨텍은 최근 미국 워싱턴대학 연구팀과 함께 NT-I7은 CAR-T 세포 치료제와 병용투여했을 때 동물 실험에서 시너지 효과를 확인했다. 네오이뮨텍과 워싱턴 대학은 지난 7월 미국에 해당 내용을 다루는 특허를 가출원했다. 연구팀은 오는 12월 1일부터 열리는 ASH(American Society of Hematology) 학회에서 전임상 연구결과를 발표할 계획이다.

CAR-T 세포가 해결해야 할 과제 가운데 하나는 환자 체내에서 CAR-T 세포가 오랫동안 있어, 기능하게 하는 것이다. 이를 위해 CAR-T를 만드는 재료(source)로 기억 T세포를 쓰는 것이 효과적이라는 연구 결과가 나오고 있다. 기억 세포 중에서도 Tscm(T stem cell memory), Tcm(central memory T cells) 등이 중요하다고 밝혀지고 있다. 칼준(Carl June)은 올해 3월 사이언스 저널에 발표한 리뷰 논문에서 CAR-T 반응 지속성을 높이기 위해 기억세포, 줄기세포를 이용할 것을 제안했다. 또한 데이비드 말로니(David G. Maloney) 미국 프레드허친슨 암 연구센터 박사는 킴리아, 예스카르타 등 다수 CD19 CAR-T 임상에서 환자에게 관해 반응이 나타나거나 약물 반응기간이 길었던 경우 CAR-T 주입 이후 혈중 IL-7 수치가 높게 유지하는 공통점을 관찰했다고 발표했다(ASCO Post, 8월)

IL-7 유전자를 삽입한 CAR-T 치료제도 개발되고 있다. 일본 코지 다마다(Koji Tamada) 야마구치 대학 교수팀은 이러한 특징을 이용해 CAR-T가 고형암에서 작용할 수 있도록 만들었다(doi: 10.1038/nbt.4086). 연구팀은 IL-7, CCL19 유전자를 CAR-T에 삽입해, 세포에 발현한 '7×19 CAR-T'를 고형암 모델에 주입했다. 그 결과 종양 쥐에서 완전 관해(complete regression)가 일어났으며 생존기간이 늘어났다. 또 다른 특징으로 종양 내 TIL이 높아졌으며, 기억 T세포와 면역관문분자(PD-1, LAG3, TIGIT) 발현이 낮아졌다. 다케다와 CAR-T 공동개발 협력을 체결한 일본 노일이뮨바이오텍(Noile Immune Biotech)은 7X19 CAR-T를 개발하고 있다.

양 대표는 “CAR-T, TIL 치료제 등 T세포 치료제 분야에도 NT-I7에 대한 의료적 미충족 수요군이 있다”며, 2가지 임상 니즈를 꼽았다.

첫째, CAR-T 치료제는 환자 혈액에서 분리한 T세포를 증식, 활성화하는 자가(autologous) 치료제다. 그런데 대부분의 암 환자들이 방사선/화학 치료를 받기 때문에 보통 T세포가 부족하다. 일부는 T세포가 매우 부족해 CAR-T 치료제를 만들기가 어렵다. 이러한 환자에게 NT-I7을 미리 투여해 T세포(특히 기억 T세포) 수를 늘리거나, 기억 T세포를 분리해 CAR-T 치료제로 만들 수 있다.

둘째, CAR-T 세포가 투여된 후 환자의 몸 안에서 오랫동안 있어 항암 작용을 해야 한다. 그러나 일부 환자에게서는 투여한 CAR-T 세포가 잘 증식하지 못하거나, 기능이 떨어지는 경우가 있다. 실제 CAR-T를 주입한 다음 약 4~33.9% 환자에게서 암이 재발했다(J Leukoc Biol. 2017 Dec;102(6):1347-1356).

네오이뮨텍은 내년 CAR-T 세포 치료제에 NT-I7를 적용하는 임상에 들어갈 계획이다. 네오이뮨텍은 환자에게 CAR-T를 투여한 다음 NT-I7을 주입해 CAR-T 세포 수와 생존 기간을 늘리겠다는 목표다.

⑤암 백신과 병용투여, 내년 미국 임상 돌입 예정

암 치료제 개발은 점점 환자 맞춤형으로 옮겨가고 있다. 차세대 염기서열 분석(NSG) 기술이 발달하면서 환자 종양을 분석해 맞춤형 암 백신(personalized cancer vaccine)을 제작하는 것이 가능해졌다. 암 백신은 환자에게 암 항원을 주입해 면역 활성화를 유도하고, 이것으로 암을 치료하는 개념이다. 그러나 해결해야 할 점도 있다. 암 환자의 면역 체계가 암 백신의 다양한 항원에 대해 충분히 면역 반응을 일으키지 못했다.

네오이뮨텍은 IL-7을 주입해 항원을 인지하는 T세포 수용체 레퍼토어(repertoire) 다양성을 늘리겠다는 목표다. 암 항원을 주입하면 암 항원에 특이적인 다양한 T세포 집단(pool)이 만들어진다. 그 예로 암 환자로부터 수십 개의 암 항원 에피토프(epitope)를 찾은 다음, 암 백신을 만들어 투여할 경우 일부 암 항원에 대해서는 강한 반응이 일어나지만, 나머지 다수의 암 항원에 대해서는 면역 반응이 약하게 일어날 수 있다. 양 대표는 “NT-I7이 TCR 레퍼토어 다양성을 높이는 특징과 T세포의 숫자를 증가시키는 특성을 가지고 있어 암 백신과 시너지 효과를 낼 수 있을 것으로 기대한다”며 “글로벌 제약사 연구팀과 공동 연구에서 암 백신에 특이적인 T세포들이 NT-I7의 투여에 의해 증가되었다는 것을 확인했다”고 설명했다.

네오이뮨텍은 내년 자궁경부암 암백신인 BVAC-C와 NT-I7을 병용 투여하는 미국 임상을 계획하고 있다. BVAC은 국내 기업인 셀리드가 개발한 암 백신 전달 플랫폼으로 B세포와 단핵 세포를 항원제시세포로 이용하는 기술이다. 셀리드는 국내에서 BVAC-C 임상 1상을 마쳤다. 네오이뮨텍은 BVAC-C의 미국 판권을 갖고 있다.

양 대표는 면역항암제의 등장으로 “T세포가 중심이 되는 시대가 도래했다” 며 “T세포를 증폭시킬 수 있는 유일한 제품후보인 NT-I7 역시 암 환자들을 위한 핵심적인 의약품이 될 수 있을 것”이라고 전했다.

양 대표는 “내년 후반 코스닥 상장을 통해 회사가 더욱 성장할 기회를 갖고자 하며, 좋은 인재 그리고 연구자금을 활용해 NT-I7의 글로벌 임상 시험에 집중하고자 한다. 이후 한국 혹은 미국 바이오텍과 조인트벤처(JV)를 만들어서 나스닥에 상장하거나, 나스닥에 회사들 중에서 네오이뮨텍과 시너지가 날 수 있는 회사를 합병해 도약하고자 한다. 네오이뮨텍이 글로벌 바이오텍 회사로 성장해, 한국 바이오텍이 미국 시장에 진출하는 새로운 사업 모델을 제시하고 싶다”고 비전을 밝혔다.