뉴로보, 多메커니즘 신경병증 신약 '임상개발 로드맵'

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신경병성 신약 NB-01 기존 치료제 및 경쟁약물 대비 차별성은? NB-01 미국 및 다국가 상업화 임상3상 진행..."올해 중반에 美임상3상 들어가 2022년 톱라인 결과 나올 것으로 기대"

▲로이 프리먼(Roy Freeman) 뉴로보파마슈티컬의 창립자이자 과학자문위원단(SAB) 의장(왼쪽), 마크 버사벨(Mark Versavel) 뉴로보 CMO(오른쪽), 바이오스펙테이터 촬영.

"당뇨병성 신경병증 통증은 여러 원인으로 발생하는 복합 질환이다. 학계에서는 당뇨병성 신경병증을 고치기 위해 다중 메커니즘이 필요다는 의견이 나오고 있다. 'NB-01'은 천연물 신약으로 역사적으로 보면 현재 사용되고 있는 페니실린, 아스피린, 타미플루 등 블록버스터 약물 가운데 15~16% 정도는 식물에서 추출한 것이다. NB-01은 한가지 약물만으로 다중 메커니즘을 타깃할 수 있으며, 임상2상에서 1차 약제와 동등한 효능을 보이면서 부작용은 훨씬 적었기 때문에 향후 1차 약제가 될 수 있을 것으로 기대한다."

로이 프리만(Roy Freeman) 뉴로보파마슈티컬(NeuroBo Pharmaceuticals) 과학자문위원단(SAB) 의장이자 공동 창립자는 이같이 회사 소개를 시작했다. 로이 프리만과 마크 버사벨(Mark Versavel) 뉴로보 최고의학책임자(CMO)는 바이오스펙테이터와 만나 회사 프로젝트의 차별성과 향후 임상계획 및 전략에 대해 설명하는 자리를 가졌다. 버사벨 CMO는 화이자, 바이엘 등 빅파마에서 25년 이상 신경병증, 퇴행성 뇌질환, 정신질환 임상개발을 담당했으며, 첫 신경병증 약물인 프리가발린(리리카) 임상개발에도 참여한 바 있다.

뉴로보파마슈티컬은 미국 보스턴 소재의 신경계 질환 신약개발 전문기업이다. 신경통증 분야 권위자인 로이 프리만 하버드대 신경과 교수와 미국 신약개발 전문기업 JK 바이오파마솔루션스가 퇴행성신경질환의 근본적 치료제 개발을 목표로 2017년에 공동 설립했다.

뉴로보는 2018년 1월 동아ST로부터 임상2상 개발을 끝낸 'NB-01(이전 동아ST 프로젝트명: DA-9801)'를 개발 마일스톤 계약을 통해 라이선스인했으며, 알츠하이머병 치료제 후보물질인 'NB-02(DA-9803)'의 전세계 권리를 아예 인수했다. 프리먼 교수는 DA-9801의 임상2상 데이터 모니터링 위원회(IDMC) 멤버로 참여했었고, 긍정적인 임상2상 결과를 보고 후보물질을 들여와 개발하기로 결정했다.

뉴로보는 국내 VC로부터 시리즈A로 1700만달러를 투자 받았으며, 올해 나스닥 상장을 앞두고 pre-IPO 단계로 한국, 미국, 중국에서 시리즈B 투자유치를 진행하고 있다. 뉴로보는 이번에 유치한 자금을 임상개발에 주로 투입할 계획이다.

◆당뇨병성 신경병증 치료 시장 현황은?

NB-01은 당뇨병성 신경병증 통증(Diabetic neuropathic pain, DNP)을 타깃하는 약물이다. 당뇨병을 진단받은 환자 가운데 약 7.5%가 당뇨병성 신경병증 통증에 시달리며, 당뇨병에 걸리고 25년이 지나면 전체 환자 가운데 약 50~60%가 당뇨병성 신경병증을 앓게 된다. 신경병증(neuropathic pain)은 감각 신경계의 손상이나 질병으로 환자가 통증을 느끼는 경우다. 외부 자극이 없는 상황이나 약한 자극에도 심각한 통증을 느끼기 때문에, 일상적으로 물리적 자극으로 느끼는 통각수용 통증(nociceptive pain)과는 구별된다.

당뇨병성 신경병증은 제 1형 당뇨병과 제 2형 당뇨병 모두 비슷한 수준으로 발생한다. 그러나 이들 환자에게 처방되는 약물은 증상 완화제로 아직 치료제는 없다. 전세계 당뇨병 환자는 꾸준히 증가하고 있으며, 이에 따른 당뇨병성 신경병증 통증 약물 시장규모는 2016년 기준 6조원을 넘으며, 2026년에는 10조원 이상이 될 것으로 전망된다.

현재 당뇨병성 신경병성 1차 약제로 2004년 미국 식품의약국(FDA)이 첫 승인한 전압성 칼슘 채널의 α2δ 단위체에 결합해 활성을 억제하는 ‘프리가발린(제품명: 리리카)’이 있으며, 시냅스에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 막는 ‘둘록세틴(심발타)’ 등 항우울제가 주로 처방된다. 프리가발린은 600mg 이상, 둘록세틴은 하루 한번 60mg 이상 투여하면 약 50% 정도의 환자가 반응률을 보인다. 그밖에 2차 약제로 오피오이드 계열의 마약성 진통제가 처방된다.

프리먼 박사는 “미국에서 비오피오이드 계열(non-opioid) 당뇨병성 신경병증 통증 치료제는 프리가발린과 둘록세틴 단 두개 뿐”이라며 “문제는 약물을 고용량으로 투여할 경우 발생하는 부작용”이라고 설명했다. 예를들어 둘록세틴을 하루에 1번 이상 투여하자 구역(nausea), 졸림, 어지러움증, 변비, 구강건조 등 부작용이 전체 환자 가운데 10~30% 수준으로 나타났다. 반면, NB-01은 임상2상에서 효능은 동등하면서 우수한 안전성 프로파일을 보였다.

◆NB-01, 임상단계 경쟁약물과 차별성? “1개의 약물로 다중 메커니즘 타깃”

그러면 현재 개발되고 있는 경쟁 파이프라인과 비교해서는 어떤 차별성을 가질까? 프리먼 박사는 “현재 개발하고 있는 당뇨병성 신경병증 통증 신약은 단일 메커니즘을 타깃한다. 그러나 통증 분야에서 다중 메커니즘을 타깃하는 전략이 필요다는 의견이 부각되고 있다”며 “(본인의) 철학은 통증은 복합 질환이기 때문에 다양한 여러 생물학적 기전을 회복시켜야 한다. 이러한 컨셉은 새로운 것이 아니다. HIV 등 감염질환과 암질환 같은 복합질환에서는 다양한 기전의 약물을 병용투여하는 시도가 있어왔다”고 설명했다. 그밖에 환자 개인의 병리증상에 따라 맞춰 치료하는 전략도 나오고 있다.

지난 몇십년간 통증 신약개발 분야에서는 특정 소듐(Na+) 채널의 하위 타입을 타깃하는 신약개발이 주목을 끌고 있다. 그러나 소듐채널의 하위 타입만을 선택적으로 억제하는 것이 어려워 부작용 등 문제로 임상에서 좋은 결과를 얻지 못했다. 화이자, 로슈, 테바 등 빅파마가 임상에 실패했으며, 지난해에도 바이오젠은 지난해 NaV1.7를 선택적으로 저해하는 약물의 임상을 중단하겠다고 밝혔다. 버텍스파마슈티컬이 ‘VX-150(NaV1.8)’의 신경병성 환자에게서 개념입증(Proof of Concept, PoC) 임상 개발을 진행하고 있다.

이러한 측면에서 NB-01은 ‘하나의 약물이 다중 메커니즘을 타깃하는’ 차별화된 컨셉으로 접근한다. 버사벨 CMO는 “소듐 채널 저해제는 활성전위(Action potential, AP)이 발생하는 것을 막아 통증을 인지하지 못하게 하는 전략이다. 그러나 당뇨병성 신경병증은 뉴런에 데미지가 생기면서 나온다”며 “NB-01은 경쟁 약물과 다르다. 다중 메커니즘 상 뉴런의 기능을 재생하도록 촉진해 통증완화 뿐만 아니라 근본적인 치료 효과까지 기대할 수 있는 부분이다. 또한 병을 일으키는 메커니즘을 동시에 타깃하기 때문에 더 넓은 환자군을 커버할 수 있을 것”이라고 설명했다.

당뇨병성 신경병증은 염증반응, 활성산소 등이 과다하게 발생해 신경세포의 기능이상이 생기고, 결국 신경세포가 사멸에 이르게 된다. NB-01은 다중 메커니즘으로 약물 효과를 발휘한다. NB-01은 항염증 작용을 하는 것과 동시에 신경 손상을 복구하고 뉴런을 보호하는 신경성장인자(Nerve growth factor, NGF)와 통증을 일으키는 최종당산화물(Advanced glycation endproducts, AGE)을 동시에 타깃한다. 실제 당뇨병성 신경병증 통증 환자는 NGF가 낮아진 상태로, 정상수준으로 높여주는 메커니즘이 중요하다는 설명.

전임상 결과에서 연구팀은 췌장에서 인슐린을 분비하는 β세포를 특이적으로 파괴시키는 스트렙토조토신(streptozotocin, STZ)을 주입해 만든 STZ 쥐 모델에 NB-01을 투여해 테스트했다. 그 결과 신경성장인자(Nerve growth factor, NGF) 분비를 높이고, 최종 당화산화물(Advanced glycation end-products, AGEs)을 줄이는 것을 확인했다. 또한 핵심 항염증 인자인 TNF-α, IL-6 등을 낮추는 항염증 작용을 확인했다.

▲NB-01 다중 메커니즘 작용을 보여주는 전임상 데이터.

동아ST는 2종류의 마속 식물(Dioscorea) 추출물에서 48개 컴파운드를 분리했으며, 각각의 약리 작용을 하는 그룹을 분류했다. 일반적으로 천연물 신약은 혼합물이기 때문에 CMC에 대한 우려가 있다. 이에 대한 질문에 버사벨 CMO는 “신약개발에서 CMC는 중요하다. 동아ST는 천연물 신약에 대한 오랜 노하우를 갖고 있고, 글로벌 톱 클래스를 자랑한다"며 "NB-01에 대한 CMC 데이터가 잘 셋업되고 있으며, 임상에서 다른 배치에서 생산한 후보물질이 유사한 약물 효능을 보인다는 것을 입증하면 된다”고 설명했다.

FDA도 천연물 신약에 대해 우호적인 입장을 보이고 있다는 설명. FDA는 2004년에 이어 2016년 천연물 의약품(Botanical drug)에 대한 가이던스를 발표했다. 프리먼 박사는 "가이던스는 복합적인 메커니즘을 가진 천연물 신약을 기존의 한가지 기전을 타깃하는 약물(single molecule)과 다르게 이해해야된다는 것을 명시하고 있으며, 생산 및 품질관리에 대한 기준을 제시하고 있다"며 "전체 약물 승인과정은 일반 신약과 동일하다"고 설명했다.

◆임상2상 결과는? "효능은 비슷...부작용은 낮아"

NB-01 임상2상은 미국 16개 사이트에서 중등도(moderate) 이상의 당뇨병성 신경통증에 걸린 환자 128명을 대상으로 저용량/중간용량/고용량의 3개 그룹으로 나눠서 진행했다(NCT01822925). 임상 효능을 측정하기 위해 환자가 스스로 통증을 평가하는 11포인트 NRS(Numeric rating scale)를 이용했다. 11포인트 NRS는 0~10점으로, 0은 통증이 없는 상태며 점수가 높을수록 통증이 심한 것을 의미한다.

임상 결과 NB-01를 투여한지 12주가 된 시점에서 저용량, 중간용량 그룹에서 플라시보 대비 NRS 점수가 유의미하게 개선된 것을 확인했다. 프리만 교수는 “당뇨병성 신경병증 통증 환자는 이미 여러 당뇨병 약을 받고 투여받고 있는 환자이기 때문에 통증을 낮추는 것이 중요하다”며 “신경병성 통증 신약승인 기준인 50% 반응률(50% response rates) 지표에서 프리가발린, 둘록세틴 임상 결과와 비교해봤을 때 최대 용량에서 반응률이 40~50% 안팎으로 유사한 결과를 확인했다”고 설명했다.

▲NB-01(DA-9801) 임상2상 약물 효능 데이터, 뉴로보파마슈티컬 제공.

▲NB-01과 다른 1차 약제와 비교한 50% 반응률, 뉴로보파마슈티컬 IR발표 자료.

임상2상에서 NB-02는 우수한 안전성 프로파일을 보였다. 부작용은 2% 내지 3% 수준이었으며, 흔한 부작용으로 변비, 부비동염(sinusitis), 두통, 등 통증이 발생했다. 심각한 부작용은 저용량, 고용량 투여군에서는 발생하지 않았다. 중간 용량 투여군에서는 2건, 플라시보 투여군에서는 3건이 나타났다.

이번 결과에서 보인 플라시보 효과에 대한 질문에 프리만 박사는 “보통 통증 신약 임상개발을 가장 어렵게하는 부분은 플라시보 효과다. 어떤 임상에서도 주관적인 임상충족점에는 플라시보 효과를 간과하기 힘들다”며 “임상2상에서 플라시보 효과가 높음에도 불구하고 NB-01이 유의미한 차이를 보였다는 것은 고무적인 결과다”라고 강조했다. 그는 "임상2상에서는 플라시보 효과를 낮출 수 있는 전략을 사용하지 않았지만 임상3상에서는 플라시보 효과를 최소화 하기 위한 전략을 세웠다”고 덧붙였다.

임상3상에서는 NB-01의 객관적인 약물효능 지표로 바이오마커 연구도 함께 진행할 계획이다. 버사벨 CMO는 “임상3상에서는 바이오마커 혈중 내에 NGF, AGE와 (항)염증 인자인 TNF-α, IL-6 등 바이오마커를 측정·분석할 것이 포함되어 있다”며 “1년이 넘는 기간까지 임상을 진행해 재생 효과까지 확인할 계획”이라고 설명했다.

◆임상3상 전략 및 계획은? "향후 신경병증 질환 적응증 확대"

임상3상은 당뇨병 환자(타입1, 타입2) 가운데 신경병증 통증을 6개월 이상 앓고있는 환자를 대상으로 한다. 임상3상은 3그룹으로 나눠 진행할 계획이다. NB-01은 12주 동안 200mg 혹은 100mg 용량으로 하루에 3번 총 600mg, 3000mg을 투여하게 되며, 대조군은 플라시보 약물을 투여하게 된다.

보통 통증 신약 임상은 12주 동안 약물을 투여해 효능 및 안전성을 확인하고, 1년 이상 약물 안전성을 팔로업해야 된다. 뉴로보는 더불어 치료 효과까지 확인할 계획이다. 1차 충족점으로 12주 동안 약물을 투여한 다음 electronic diary로 통증 점수를 평가하게 된다. 2차 충족점으로는 약물 내약성, 안전성 및 환자의 삶의 질(Quality of life, QoL)을 설정했다.

임상3상은 독립된 2개의 상업화 임상(pivotal clinical trials)으로 진행하게 된다. 미국 20개 사이트에서 진행하는 ANCHOR 임상3상은 올해 중반에 시작해 2022년에 탑라인 결과가 나올 예정이다. 뉴로보는 2023년 FDA에 NDA 제출을 목표로 하고 있다.

이와 동시에 2020년에 환자 717명을 대상으로 한국, 유럽 등 7~10개국에서 다국가 글로벌 임상3상인 BELAY 스터디를 진행할 계획이다. 버사벨 CMO는 “두번째 상업화(pivotal) 임상에서는 전체 환자 가운데 10~15%를 아시아 환자를 모집할 계획”이라며 “이 데이터를 바탕으로 한국, 중국 허가당국에 신약승인 신청서를 제출하겠다는 것으로, 추가적인 브릿지 임상없이, 효과적으로 임상개발을 진행하겠다는 전략”이라고 설명했다.

또한 NB-01의 약물 안전성과 재생 효과를 확인하기 위해 당뇨병성 신경병증 통증 환자 1100~1200명을 대상으로 12개월까지 약물을 투여하는 연장 코호트인 CLIMB 스터디를 진행하게 된다.

버사벨 CMO는 “뉴로보는 약물 승인 이후에는 다양한 신경병증(neuropathic) 통증 질환으로 적응증을 확장할 수 있을 것으로 기대한다”며 “현재 화학물질 유도 신경병증 통증(Chemotherapy-induced Neuropathic Pain), 트라우마-관련 신경병증 통증(Trauma-related Neuropathic Pain) 등 치료제로 전임상 연구를 진행하고 있다”고 말했다.

▲뉴로보파마슈티컬 파이프라인(2019.03), 회사 자료제공.

◆NB-02, 다중기전 알츠하이머병 치료제 “증상 완화→치료제로 확대”

버사벨 박사는 “알츠하이머병 신약은 연이어 실패했다. 지금까지 신약 후보물질은 주로 주요 병리기전에 대한 단일 메커니즘에 포커스했고, 아밀로이드 혹은 타우를 타깃한 신약개발이 활발하다. 그러다보니 병리증상이 일어나기 시작하는 초기 환자로 대상이 이동했다”며 “그러나 알츠하이머병은 복잡한 병리 기전을 가지는 질환으로 다중 메커니즘을 타깃해야 한다. 그런 면에서 NB-02는 전임상에서 독성 아밀로이드, 타우 등 다양한 병리기전을 낮추는 효과가 있었으며, 기존 증상 완화제가 타깃하는 아세틸콜린 신호전달도 조절할 수 있다”고 설명했다.

뉴로보는 NB-02는 다중 메커니즘을 타깃하기 때문에, 증상 완화와 질병을 근본적으로 치료하는 효과도 발휘할 것으로 기대한다. 주요 메커니즘은 4가지. 전임상 시험에서 NB-02는 △아세틸콜린 분해효소(Acetylcholinesterase) 억제 △독성을 띄는 올리고머 아밀로이드 및 아밀로이드 플라크 형성 저해 △병리 진행을 악화하는 타우 인산화 저해 △항염증 작용 등 다중 메커니즘으로 작용했다. 이에 근거해 뉴로보는 초기 알츠하이머병보다, 더 넓은 환자군을 고려하고 있다.

뉴로보는 올해 말 내지 내년 초 FDA에 NB-02에 대한 임상시험계획 승인신청서를 제출(IND filing)할 계획이다. 버사벨 CMO는 “초기 임상에서는 혼합된 모델(mixed model)로 약물을 평가할 것”이라고 말했다. 임상1상~임상2a상은 정상인에서 약물 안전성과 내약성을 평가한 다음, 경증(mild) 내지 중등도(moderate) 알츠하이머병 환자로 옮겨 진행할 계획이다. 혈청과 뇌척수액(CSF) 바이오마커도 함께 평가하게 된다.

뉴로보는 후기 임상부터는 제약사와 파트너십을 고려하고 있다. 임상2b상의 개념입증(Proof of Concept, PoC) 스터디부터는 경증~중등증 알츠하이머병 환자에게 NB-02를 6개월간 투여하는 임상과 함께, 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 NB-02를 18개월간 투여해 질병을 고치는 효과를 확인할 계획이다.

◆한국 뉴로보 자회사와 어떤 비즈니스 모델?

뉴로보파마슈티컬은 2017년 한국에 100% 소유 자회사인 뉴로보(주)를 설립했다. 뉴로보는 임상개발 및 상업화를 위한 의약품 생산 및 품질(CMC) 부분을 진행을 맡는다. 동아ST에서 NB-01과 NB-02의 연구개발 책임자로 일했던 최상진 박사가 최고기술책임자(CTO)로서 연구팀을 이끌고 있다. 한국 뉴로보는 통증질환, 퇴행성뇌질환 등을 포함해 초기 뇌질환 후보물질 발굴하고, 전임상 시험을 담당하게 된다. 회사 관계자는 "뉴로보는 다양한 뇌질환에 거쳐 우수한 신약 후보물질을 발굴하고 있으며, 이는 천연물에 국한되지 않는다"고 설명했다.