2019년 글로벌 제약바이오 '5가지 관전 포인트'

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1. 유전자 치료제 “생산 이슈, CRISPR 신약” 2. 면역항암제 붐은 계속된다...올해 이중항체 주목 3. 결실 나올까..? NASH 임상 3상 결과 가시화 4. Next wave, 퇴행성뇌질환 5. 중국

지난해 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 신약(new molecular entities, NMEs)은 지난 20년래 최대치인 59건을 기록했다(승인제품 리스트). 최근 3년 동안의 NME 승인 건으로 2015년 45건, 2016년 22건, 2017년 46건을 훨씬 웃도는 수치다. 기술 발전과 함께 미충족 분야에 있는 신약 승인을 가속화하기 위한 FDA의 노력이 있었기에 가능했다.

반면 상반되는 모습도 있었다. 지난달 딜로이트(Deloitte)가 발간한 보고서에 따르면 12개 주요 빅파마의 R&D 투자 대비 성과(internal rate of return, IRR)가 지난해 1.9%로 가장 낮은 수치를 기록했다. 이들 빅파마의 IRR 값은 2010년 10.1%에서 감소하는 모습이다.

이들 빅파마가 신약개발에 투입하는 비용은 증가했지만 예상 매출액은 줄어들었다. 구체적으로 신약을 시판하는데까지 드는 평균 비용은 11억8800만달러(2010년)에서 21억6800만달러(2018년)로 2배 증가한 반면, 약물의 최대 매출액 8억1600만달러에서 4억700만달러로 반으로 줄었다. 딜로이트는 빅파마는 지금 R&D 모델로 지속될 수 없으며, 새로운 방법을 찾아야 한다고 꼬집었다. 이러한 추세를 보여주듯 지난해 화이자, GSK, 베링거인겔하임, 엘러간, 아스트라제네카 등 빅파마는 R&D 부문에서 대대적인 구조조정을 단행했다.

혁신은 상대적으로 규모가 작은 파마와 바이오텍에서 일어나고 있다. 2018년 바이오텍의 IRR는 지난해의 12.5%에 떨어진 9.3%였지만, 빅파마보다 우수한 성과를 냈다. 이들은 한 분야에 특화된 회사로 신약 하나의 평균 개발 비용이 28억500만달러로 더 높았지만, 더 가치있는 파이프라인을 만들고 있다는 설명이다. 예상 매출액도 11억6500만 달러로 컸다.

비슷한 경향으로 이벨류에이트파마가 꼽은 ‘2019년 가치있는 R&D 프로젝트 20개’ 가운데 빅파마의 신약 후보물질은 단 2개뿐이었다. GSK가 내년에 임상 2상을 시작하는 BCMA ADC인 'GSK2857916'과 내년 3분기에 미국에서 승인될 것으로 기대되는 화이자의 리툭산 바이오시밀러다. 나머지로 언멧니즈가 큰 질환을 겨냥한 유전자 치료제, 항체(혹은 ADC) 치료제, 신규 타깃 약물 등이 주를 이뤘다.

그러면 올해 글로벌 제약·바이오 분야에서 주목해야 될 이슈는 뭘까? 바이오스펙테이터는 5가지 관전 포인트를 꼽아봤다.

1. 유전자 치료제 “생산 이슈, CRISPR 신약”

유전자 치료제(gene therapy) 시대가 열리고 있다. 지난해를 기준으로 현재까지 진행했거나 진행하고 있는 유전자 치료제 후보물질 임상이 2600건을 넘었다. 이러한 열기는 더 뜨거워지고 있다. FDA는 지난해 약 250건의 유전자 치료제 임상 승인신청서가 제출됐다고 밝혔으며, 2021년에 1000건 이상으로 늘어날 것으로 내다봤다. FDA는 향후 몇 년간 40여개의 유전자 치료제가 출시될 것이라 예상했다.

2000년 초만해도 유전자 치료제에 대한 안정성과 상업성에 대한 의문이 있었다. 그러나 이제 제품으로 실현되고 있는 단계다. 대표적인 예로 2017년 악성 혈액암 치료제로 2개의 CAR-T 약물이 나왔으며, 지난해에는 희귀 유전성망막질환 치료제인 룩스투나(Luxturna)가 시판됐다. 유전자 치료제는 질병을 근원적으로 고치는 접근법으로 단회(혹은 기존 약물보다 낮은 빈도의) 투여만으로 마땅한 치료 대안이 없었던 질환에서 환자를 살리고 있다.

올해 다수 후보물질의 임상 결과가 나온다. 셀젠(주노)의 CD19 CAR-T인 ‘JCAR017’, 셀젠-블루버드의 BCMA CAR-T인 ‘bb2121’의 임상 2/3상 결과가 나온다. 또한 희귀질환 치료제 분야에서 솔리드 바이오사언스(Solid Biosciences)는 뒤시엔느형 근디스트로피(DMD) 치료제인 ‘SGT-001‘와 바이오마린(BioMarin)의 혈우병A 치료제인 ’BMN 270(valoctocogene roxaparvovec)’ 등의 임상 1/2상 결과도 발표될 예정이다.

지난해 유전자 치료제를 사들이는 빅딜도 잇따랐다. 길리어드의 카이트파마 인수에 이어, 셀진은 CAR-T 기업인 주노테라퓨틱스를 총 90억달러에 인수해 CAR-T 개발 대열에 참여했다. 베링거인겔하임, 아스텔라스, 엑소반트, 상가모, PTC 등 다양한 기업이 유전자 치료제 포토폴리오를 확보하기 위해 회사를 인수하거나 파트너십 계약을 맺었다.

그 가운데 노바티스는 세포·유전자 치료제 개발에 막대한 자금을 투입하고 있다. 노바티스는 지난해 1월 스파크테라퓨틱스의 희귀 유전자치료제인 '룩스투나(Luxurna)'에 대한 미국 외 판권을 1억7000만달러에 사들이는 계약을 체결했으며, AAV9 기반의 유전자치료제를 개발하는 아벡시스(AveXis)를 87억달러에 사들였다. 최근에는 유럽 시장에 진출하기 위한 생산 거점을 마련하기 위해 프랑스 CDMO 기업 셀포큐어(CellforCure)를 인수에 나섰다.

유전자 치료제 개발 경쟁이 본격화되면서 상업화를 위한 안정적인 생산시설 구축이 중요한 문제로 떠오르고 있다. 유전자 치료제는 제약사가 전통적으로 판매하던 저분자 화합물 약물이나 생물 의약품(biologics)와 임상 시료 및 제품 공급 체계가 다르기 때문이다. 그런 점에서 최근 노바티스 움직임은 여러 시사점을 보여준다. 노바티스는 최초로 CAR-T 치료제를 시판했지만, 제품의 퀄리티에 변동이 생기면서 상업화에 어려움을 겪고 있다. 이러한 상황에서도 불구하고 노바티스는 5년의 장기 계획을 세워 세포·유전자 치료제를 생산할 수 있는 시설(지역)을 꾸준하게 확보해나가고 있다. 노바티스가 아벡시스를 큰 규모를 인수한 데에는 회사가 안정적인 AAV 생산 시설을 보유하고 있다는 점이 중요하게 작용했다. 노바티스는 유럽, 중국, 일본으로 생산 및 공급 거점을 넓혀가고 있다.

마지막으로 올 한해에도 유전자 편집 도구인 CRISPR를 이용한 치료제에 대한 관심이 뜨거울 것으로 보인다. 효율, 정확성, 편집 타깃 등을 개선한 차세대 CRISPR 도구가 등장하고 있다. 주목을 받는 만큼 논란도 컸다. 지난해 CRISPR 분야는 환제에게 면역원성, 오프타깃(off-target), 암 유발 등의 안전성 이슈로 시끄러웠다. 안전성이 입증되지 않은 상황에서 지난해 말 중국 남방과기대 허젠쿠이(He Jiankui) 교수팀이 인간의 배아에 HIV에 걸리지 않게 CIRSPR 편집을 한 쌍둥이 여아가 출산됐다고 밝히면서 윤리적 문제가 불거지기도 했다. CRISPR 치료제 분야는 예상보다 빠르게 움직이고 있다.

2. 면역항암제 붐은 계속된다...올해 이중항체 주목

후기 임상에서 항암제가 차지하는 비중은 과거 10년 전과 비교해 2배 이상 늘었다. 면역항암제의 출현으로 암 환자의 생존률이 크게 증가했으며, 암 조기진단 기술과 함께 환자 맞춤형 치료제가 개발되고 있다.

올해도 항암제 분야의 키워드는 면역항암제다. 그러나 지난해와는 다른 양상이 보일 것으로 예상된다. 2018년에 PD-(L)1 약물과 병용투여로 글로벌 임상 건이 2250건을 넘어섰다. 다수의 임상 결과가 발표됐지만 성공보다 실패 소식이 두드러졌다. 그 예로 다수의 IDO 저해제, CSF1R 저해제 등과 PD-(L)1 병용투여 임상이 중단됐고, STING 등 선천성 면역 인자를 겨냥한 병용요법 결과도 기대 이하였다. 또한 PD-1, PD-L1 이후로 후발주자가 나오지 않고 있다. 지난해 미국 면역암학회(SITC)에서 차세대 면역관문억제제로 주목받던 TIGIT, LAG-3, TIM-3 등 약물의 초기 임상 결과가 발표됐지만 기대보다 반응률이 낮아 실망감을 자아냈다.

희망도 남아있다. 넥타 테라퓨틱스(Nektar therapeutics)는 올해 IL-2 agonist 'NTRK-214'와 면역관문억제제를 병용투여한 PIVOT-2 임상 결과도 주시해볼만 하다. 같은 사이토카인 계열 약물로 로슈의 FAP 항체+IL-2 약물인 'RO6874281', 알토바이오사이언스(Altor BioScience)가 IL-15 agonist 'ALT-803', J&J(ARMO)의 지속형 IL-10 약물인 'AM0100(pegilodecakin)' 등도 주목된다. 또한 PD-(L)1 약물 저항성을 극복할 후보물질로 TGF-β 저해제에 대한 관심도 지속되고 있다. 독일 머크(Merck KGaA) TGF-ßxPD-L1 이중항체 'M7824', 일라이릴리의 ‘LY3200882’, 메드팩토의 ‘백토서팁(vactosertib, TEW-7197)’ 등이 있다.

올해는 면역관문억제제, CAR-T에 이어 이중항체에 관심이 높아질 것으로 보인다. CAR-T와 비교했을 때 이중항체는 타깃에 T세포를 불러일으켜 효능을 나타낸다는 공통점이 있으나 제품화가 가능하다는 점에서 CAR-T의 대안으로 떠오르고 있다.

이중항체 선두주자인 암젠은 지난해 9월에 열린 'Myeloma 2018' 학회에서 자체 이중항체 플랫폼인 BiTE(bispecific T cell engager)를 적용한 BCMAxCD3 'AMG 420'의 긍정적인 초기 임상 결과를 발표했다. 이어 미국 혈액암학회(ASH)에서 다양한 차세대 CD3 engager 이중항체의 임상 결과가 첫 공개되면서 가능성을 인정받고 있다. 특정 혈액암에서 효능을 입증했으며, 안전성이 우수했다.

최근 2년 사이에 이중항체를 사들이는 딜이 증가하는 추세다. 2017년에는 J&J(Zymework), Pieris(Servier), F-Star(Merck KGaA) 등이 이중항체 후보물질을 사들이기 위한 빅딜을 체결했다. 지난해 3월 Pieris-시애틀제네틱스가 딜을 체결했다. 셀진은 NK세포 engager 이중항체를 개발하는 드레곤플라이 테라퓨틱스(Dragonfly Therapeutics)와의 파트너십을 확장했고, 제넨텍은 8월 Affimed가 가진 NK세포 engager를 계약금 9600만달러에 사들였다.

지난 달에도 라이선스 및 파트너십 계약이 연이었다. 암젠은 암 조직에서만 T세포를 선택적으로 자극하는 새로운 계열의 이중결합 항암제인 FABx4-1BB 'MP0310'를 최대 5억4700만달러 규모에 사들였다. 내년 임상 돌입을 앞둔 후보물질이다. 이어 길리어드는 아게누스(Agenus)와 이중항체 후보물질을 포함해 최대 5개의 면역항암제 후보물질에 대한 파트너십을 체결했다. 길리어드는 아게누스에 계약금으로 1억5000만원을 포함해 최대 18억5000만달러 규모의 딜을 체결했다.

향후 이중항체 플랫폼이 가진 안전성, 약물 투여 횟수(반감기), 고형암에서 효능 여부 등이 중요해질 것으로 보인다. 또한 T세포를 넘어 다른 타입의 면역세포인 NK세포, 대식세포 등을 겨냥한 engager의 임상 결과도 주목된다.

CAR-T 분야는 어떨까? CD19에 이어 BCMA CAR-T도 임상에서 우수한 약물 효능을 보이고 있다. 동시에 CAR-T가 다음 단계로 나아가기 위해 해결해야 할 숙제를 안고 있다. 첫째, CD19 CAR-T를 주입받은 환자의 악성 B세포가 CD19 항원 발현을 낮추면서 발생하는 재발 문제다. 둘째, CD19, BCMA에 이은 다음 타깃은? 셋째, 고형암에서 미미한 효능을 극복할 방법이 필요하다. 넷째, 실제 병원에서 환자에게 원활하게 투여하기 위해서는 더 안전해야 된다. 현재 의사가 CAR-T 치료제의 부작용을 컨트롤할 수 있는 수준이지만, 면역, 신경, 감염 등의 부작용 우려로 환자가 병원에 내원해 모니터링해야 되는 부담이 있다.

마지막으로 상업화를 위해서는 약물 제작 과정이 단순해져야 된다. 현재 CAR-T 제작에는 2~3주가 소요되고, 생산·공급 사이트가 제한적이라는 한계점이 있다. 또한 치료제에 따라 약물 제작 실패율이 1~9%에 이른다. 이러한 문제를 해결하기 위한 한축으로 약물 비용을 낮추고, 환자에게 바로 투여할 수 있는 ‘off-the-shelf‘ CAR-T 약물 개발이 진행되고 있다.

3. 결실 나올까..? NASH 임상 3상 결과 가시화

올해는 다수의 비알코올성지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 후보물질에 대한 임상 3상 결과 발표가 예정돼 있다. NASH는 치료제가 없는 질병으로 환자의 부담이 크고 결국에는 간을 이식받아야 된다. 비알코올성지방간염과 비알코올성지방간의 진행 속도를 늦추거나 증상을 호전시킬 수 있는 치료제에 대한 미충족 수요가 높은 상황이다.

NASH 치료에서 중요한 것은 진단이다. 지방간에서 지방간염으로 진행되는데 걸리는 시간은 대략 7년 정도로 알려져 있다. 이 기간동안 환자가 느낄 수 있는 증상이 없기 때문에 NASH는 '침묵(silence)의 질병'으로 불리운다. 조직 생검 이외에는 비알코올성 지방간염을 진단할 수 있는 정확한 진단방법도 없는 실정이다. 이러한 상황에서 FDA는 지난달 치료제 개발 촉진을 위해 임상 충족점, 바이오마커, 임상 디자인 등에 대한 NASH 신약개발 가이드라인 초안을 발표했다.

올해 상당 수의 임상 3상 결과가 가시화된다. 임상 3상 단계에 있는 인터셉트 파마슈티컬의 obeticholic acid(FXR agonist), 길리어드의 selonsertib(ASK1 inhibitor), 젠핏의 Elafibranor(PPARα/δ agonist), 엘러간의 Cenicriviroc(THR β agonist)의 데이터가 나올 예정이다. 이밖에 임상 2상 단계에 있는 마드리갈 파마슈티컬의 MGL-3196(THR β agonist), 바이킹 테라퓨틱스의 VK2809(THR- β agonist) 등의 결과가 주목된다.

4. Next wave, 퇴행성뇌질환

기술 발전으로 치료제가 없던 분야에 혁신 신약이 나오고 있다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병(ALS) 등의 퇴행성뇌질환은 의학적 미충족 수요가 가장 큰 분야다.

올해 알츠하이머병 분야에서 가장 기대되는 이벤트로 바이오젠이 아밀로이드 타깃 항체인 ‘아두카누맙(aducanumab)’의 임상 3상의 중간 결과를 연말~내년 초에 발표하겠다고 밝혔다. 아두카누맙은 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 긍정적인 임상 1b상 결과를 발표해 주목받았던 신약이다. 지난해에 에자이-바이오젠이 아밀로이드 항체인 BAN2401의 첫 긍정적인 후기 임상 결과를 발표하면서, 아밀로이드 신약에 대한 기대감이 일부 되살아났다.

최근 중요한 변화가 일어나고 있다. 알츠하이머병 신약 개발 방향에 대한 새로운 접근법이다. 아밀로이드 병리 단백질인 아밀로이드, 타우를 넘어서 새로운 가설과 타깃에 근거한 치료제 개발이 본격 시작됐다. 면역신경학(immuno-neurology)과 미토콘드리아의 기능 이상이 알츠하이머병을 일으키며, 이를 되돌리기 위한 신약이다. 또한 헤르페스 바이러스(HHV-6A, HHV-7)의 감염이 알츠하이머병 원인이 된다는 가설도 학계의 흥미를 끌고있다. 다만 아직 임상에 들어간 건은 거의 없다.

빅파마는 새로운 접근법을 가진 바이오텍에 초기 연구단계부터 투자하고 있다. 애브비는 알렉토와 파트너십을 맺기 위해 계약금으로 2억5000만달러를 지급하는 파트너십을 체결했으며, 다케다는 디날리가 보유한 전임상 단계의 3개 후보물질에 대해 계약금 4000만달러를 주고 공동개발 하기로 협약했다. 또한 사노피는 디날리가 임상을 진행하고 있는 RIPK1 저해제를 공동개발하는 조건으로 계약금 1억2500만달러를 지급했다.

빅파마 가운데서도 화이자는 CNS(중추신경계) 부문에서 과감한 구조조정을 감행했다. 회사는 자체 CNS R&D는 중단하고 대신 초기 바이오텍 투자를 늘리고 있다. 지난해 초 화이자는 300명의 CNS 분야 R&D 인력을 해고하고, 5개의 퇴행성뇌질환 신약 파이프라인을 중단했다. 그러나 이어 CNS 스타트업에 1억5000만달러를 투자하겠다고 밝혔다. 현재까지 화이자는 모두 ‘first-in-class'의 새로운 접근법을 가진 퇴행성뇌질환 신약 개발 회사에 투자했다. 화이자벤처스가 투자한 6개 회사로 ▲Aquinnah: 스트레스 과립 ▲Autifony: 전압성 이온통로 ▲Cortexyme: 병원성 박테리아 ▲MindImmune: 신경염증 ▲Mission: 탈유비퀴틴 효소(DUB) ▲Neuronetics: 전기자극으로 뇌질환 치료 등이 있다.

규제당국과 정부 차원에서도 알츠하이머병 신약 개발을 돕기 위해 노력하고 있다. FDA는 퇴행성뇌질환 신약의 연이은 실패를 극복하기 위해 아주 초기 환자에게서 바이오마커를 임상 충족점으로 인정하겠다는 가이드라인을 발표했다. 또한 미국 정부는 알츠하이머병 연구 펀드에 23억4000만 달러(약 2조5997억원)를 할당하겠다고 밝혔다. 2017년 4억2500만 달러(약 4742억원)과 비교해 5.5배가 증가한 수치다. 미국 국립보건원(NIH) 예산은 20억 달러(약 2조2220억원)가 늘었다. 규모를 짐작해볼 수 있는 수치로 일라이 릴리는 과거 30년 동안 알츠하이머병 임상 개발에 30억 달러를 투자했다.

치료제가 없던 분야에 신약이 나타나면서 고령 인구에서 발병률이 높은 퇴행성뇌질환 신약 개발이 시급해지고 있다. 여전히 어렵지만, 앞으로 초기 후보물질에 대한 빅딜이 일어날 가능성이 가장 큰 분야다.

5. 중국

중국은 글로벌 제약·바이오 업계에서 무서운 성장세를 보이고 있다. 2017년 중국에서 바이오텍에 투자된 금액만 100억달러에 이른다. 해외 빅파마, 바이오텍에 있던 자국 인력이 국내로 들어오고 있다. 중국은 시장, 자본, 인재라는 삼박자가 맞아떨어지면서 기술이 빠르게 발전하고 있다.

향후 중국 시장이 중요해지는 이유는 첫째, 혁신 기술인 면역항암제와 유전자 치료제 임상 개발이 활발하게 진행되고 있고, 이를 뒷받침할 환자 리소스가 충분하다. 지난해 2월을 기준으로 미국은 164건, 중국은 153건의 CAR-T 임상이 진행되고 있으며, CRISPR 편집한 세포로 암, HIV을 치료하는 임상이 2018년 2월 등록된 건수는 9건, 미국은 1건이었다.

한 예로 중국에서 임상 개발 단계에 있는 PD-1, PD-L1 후보물질만 10건이 넘는다. 또한 지난해 4개의 PD-1, PD-L1 약물이 승인됐으며, 이 가운데 2개가 중국에서 자체 개발된 약물이었다. BMS의 옵디보(비소세포폐암)가 중국에서 면역항암제 시장을 열었으며, 다음 머크의 키트루다(흑색종)가 출시됐다. 이어 Shanghai Junshi의 Tuoyi(흑색종), 이노반트의 Tyvyt(호킨지림프종)이 승인 받았다.

둘째, 중국 규제당국의 변화다. 국가약품감독관리국(NMPA)은 제약 산업의 글로벌화를 위해 발 빠르게 움직이고 있다. 신약 승인을 가속화하기 위해 임상시험계획서(CTA) 검토기간을 기존의 20개월에서 60일로 단축했으며, 이를 진행하기 위한 인력도 충원하고 있다. 또한 해외에서 진행한 임상 데이터를 일부 인정하겠다고 밝혔다.

셋째, 내수 시장을 겨냥해 혁신 기술을 공격적으로 도입하고(license) 있다. 하버바이오메드(Glenmark, 한올바이오파마), I-Mab(Ferring Pharmaceuticals, MorphoSys AG 등), 베이진(Zymeworks), 포순(Revance), 자이랩(MacroGenics), 이노반트(Incyte) 등은 신약에 대한 중국 판권을 사들였다. 이와 동시에 이들 기업은 자체 R&D 능력을 키워, 글로벌 시장을 공략한 파이프라인 개발을 진행하고 있다.

마지막으로 홍콩거래소(HKEX)가 바이오 기업에 문을 열면서 중국 바이오텍이 자본을 원활하게 모을 수 있게 됐다. R&D에서 굵직한 성과를 내고 있는 기업들인 아스클레티스(Ascletis), 이노반트 바이오로직스(Innovent Biologics), 베이진(BeiGene), 우시앱텍(WuXi AppTech) 등이 HKEX에 상장했다. 올해에도 중국, 홍콩, 대만 등 바이오텍이 HKEX에 도전할 것으로 예상된다.