1. 기업개요
올릭스는 RNAi(RNA interference; RNA간섭) 기술을 바탕으로 기존 치료제가 한계를 지니는 질환에 대한 치료제를 개발하는 신약개발 기업이다. RNAi는 제 3세대 플랫폼 기술로 불리는 올리고 핵산치료제 중, 질병의 원인이 되는 유전자 발현 및 단백질 생성을 효율적으로 억제할 수 있는 기술로 자세한 설명은 ‘2. 산업 및 기술 분석’에서 다룰 예정이다. 동사는 기존의 siRNA(small-interfering RNA; 작은 간섭 RNA)의 한계를 극복한 cp-asiRNA(cell penetrating asymmetry siRNA; 자가 전달 비대칭 siRNA) 기술을 확보하고 있으며, RNAi 기술 플랫폼 및 이를 통해 도출한 신약 후보물질 관련 기술을 국내외 제약사에 이전하여 수익화하는 사업을 영위하고 있다.
앞서 언급했듯이, RNAi 기술에 대한 자세한 설명은 ‘2. 산업 및 기술 분석’에서 다룰 것이므로, 현 부분에서는 간략히 언급하려한다. 올릭스의 RNAi 플랫폼 기술은 siRNA 치료제의 구성요소이자, 치료제 개발의 기술적 장애물들을 모두 확보하고 있고, 이는 1) siRNA 구조, 2) 표적단백질에 대한 siRNA의 염기서열, 3) 효율적 세포내 전달 기술이다. 올릭스는 이를 바탕으로 아시아 최초로 임상단계에 진입했다. 또한 기존 RNAi 기술과 비교해 동사가 확보한 cp-asiRNA 기술은 이름 그대로 특정 전달체 없이 세포내로 자가전달이 가능하며, 비특이적 유전자 감소현상 등의 다양한 부작용에 대해 경쟁우위를 가지고 있다. 올릭스는 신약개발 소요시간의 단축과 예상치 못한 독성 및 전달관련 리스크를 최소화하며 치료제를 개발할 수 있는 국소투요치료제 개발에 역량을 집중하고 있다.
2. 산업 및 기술 분석
기술에 대한 자세한 설명을 하기에 앞서 올릭스가 속해있는 글로벌 의약품 시장과 RNA 치료제 시장 및 기술이전 시장에 대해 간략히 알아보려한다.
2.1. 글로벌 의약품 시장
16년 세계 의약품 시장은 1조 1,042억 달러 규모로 최근 7년간(10’~16’) CAGR 5.2%씩 꾸준히 성장했다. 16년은 전년대비 4.9%의 성장률을 달성했다.
2.1.1. RNA 치료제 시장
RNA 치료제는 주로 ASO 및 RNAi 치료제로 구성되며, 아직 시장성장 초기단계로 파악된다. Grand View Research에 따르면 RNAi 치료제는 17년 약 11억달러에서 24년 약 17억 달러로 CAGR 6.2%씩 성장할 것으로 전망된다.
2.2. 기술이전 시장
기술이전 시장이란 기업이 보유한 기술 등을 다른 기업에 이전하는 시장으로, 기존 신약개발 기술로 접근이 불가헀던 난치성 질환에 대해 First-in-class 신약으로 개발될 수 있는 RNA 치료제의 특성 상 글로벌 기술 이전 거래가 활발하다. 지난 10년간 3천억원 이상의 대규모 기술이전 거래가 총 25건 발생했고, 1조원 규모의 메가딜은 8건 발생했다.
<출처: 사업보고서>
2.3. RNAi 기술
2.3.1. RNAi 치료제 개요
RNAi 현상이란, 올리고 핵산으로 이루어진 이중가닥의 siRNA를 세포 내에 도입하면, 세포 내 존재하는 단백질 복합체 중 하나인 RISC(RNA induced silencing complex)와 결합하게 되고, RISC는 결합된 siRNA와 상보적 배열을 갖는 mRNA(messenger RNA; 전령 RNA)를 지속적으로 절단하는 현상이다. 즉, 세포 내에 siRNA를 도입해, 그 안의 RISC라는 복합체와 결합하고, 이 RISC가 siRNA와 연관된 mRNA를 지속적으로 절단하는 것이다. mRNA는 DNA로부터 단백질이 생성되는 전 단계에서 존재하는 물질로 이를 절단하면 관련 단백질의 생성이 억제된다. 또한 RISC라는 세포 내 유전자 조절 기전을 통해 1개의 siRNA가 다수의 mRNA를 절단할 수 있게 된다. 이러한 현상을 통해 작용되는 RNAi 치료제는 질병을 유발하는 단백질의 생성을 억제하기 위해, 해당 단백질과 관련된 mRNA와 상보적 배열을 갖는 siRNA를 합성한 후, 이를 세포 내로 전달함으로써, 원하는 mRNA를 절단해 이와 관련된 단백질의 생성을 억제하는 방식의 치료제인 것이다.
2.3.2. RNAi 치료제 작용기전
단백질은 DNA 유전정보가 mRNA를 거쳐 아미노산 서열로 변환되는 과정을 통해 합성되고, 합성된 단백질은 생명현상 유지에 필요한 생체 내 반응에서 주요한 역할을 담당한다. 대부분의 질병은 관련 단백질의 비정상적인 생성 및 과다 발현으로 특징 지을 수 있다. 기존의 치료제들은 생성된 단백질을 제거하는 데 초점을 맞추는 반면, RNAi 치료제는 앞서 언급했듯이, RNA를 구성하는 4종류의 염기가 배열된 서열에 따라, 표적 유전자로부터 단백질이 생성되는 과정에서 중간 매게체인 mRNA와 염기 서열 특이적으로 결합 및 분해를 유도해, mRNA로 부터 단백질이 생성되는 것을 원천적으로 억제한다. 즉, 기존의 치료제가 사후적인 대처를 하는 것이라면, RNAi 치료제는 문제의 원인을 사전적으로 억제하는 것이다. RNAi 치료제는 생체 내 도입 시 약물의 반감기에 따라 일정 시간 동안만 특정 유전자의 발현조절에 작용하고 이후 분해및 배출되기 때문에, 유전자 치료제와 달리 영구적으로 유전자가 변형되는 위험성이 없다. RNAi 치료제는 이론적으로 모든 유전자를 표적으로 하여 치료제 개발이 가능하다. 따라서 질병의 메커니즘 및 관련 단백질만 알고 있다면, 기존 약물로 접근할 수 없던 수많은 질병에 대한 치료제 개발이 가능하다.
RNAi 기술은 약 15~20개의 염기쌍을 가지는 이중가닥 RNA를 세포 내 도입시켰을 때, RISC와 결합해 이중가닥 중 RISC에 의해 선택된 하나의 가닥과 상보적 결합을 하는 mRNA가 절단되는 현상을 이용해 치료제를 개발하는 기술이다. 모든 단백질이 mRNA 단계를 거치며, siRNA는 염기서열이 상보적인 경우 모든 mRNA를 절단할 수 있고, siRNA의 염기서열을 대상 mRNA에 따라 순서만 바꾸는 방법으로 각각의 단백질 생성을 선택적으로 억제할 수 있다. 이런 현상은 높은 서열 특이성을 바탕으로 일어나고, siRNA와 염기쌍을 이루는 mRNA만이 선택적으로 절단되며, 그렇지 않은 mRNA는 정상적으로 단백질 발현이 가능하다.
앞서 언급했듯이, siRNA는 RISC와 결합하는데, 이 결합체는 1개당 다수의 mRNA를 절단할 수 있기에, 기존의 올리고 핵산 물질에 비해 mRNA 절단 효율 및 단백질 합성 억제 효율 측면에서도 월등히 우수하다고 알려져있다. 또한 RISC는 인간 세포 내에도 존재하므로, siRNA만을 세포 내로 전달함으로써 치료 효과를 기대할 수 있다는 특징이 있다.
siRNA는 undruggable target을 표적으로 할 수 있다. undruggable target이란 질병의 원인 및 치료를 위한 표적 단백질이 명확하게 밝혀져 있음에도 현재까지의 기술로 치료제 개발이 실패한 표적을 뜻한다. 또한 mRNA 염기서열을 바탕으로 디자인 되기 때문에 유전정보를 바탕으로 한 약물 설계가 가능하고, 일종의 플랫폼 기술로써 siRNA는 각각이 염기서열을 제외한 제반특성을 공유하므로, 특정 표적 조직 또한 장기에 대한 전달 기술 개발 및 siRNA 치료제 개발이 이루어진다면, 해당 조직의 다른 질병과 관련한 유전자에 대한 치료제나, 같은 질병의 다른 유전자를 표적으로 하는 치료제로 쉽게 확장할 수 있다는 장점을 가질 수 있다. 또한 기존 약물은 생성된 단백질의 기능을 억제하거나 제거함으로써 치료효과를 기대하는데에 반해, siRNA 치료제는 단백질의 생성 자체를 막기 때문에 기존 약물과의 병용 시 시너지 효과를 기대할 수 있다.
3. Why 올릭스?
3.1. 회사의 기술력
올릭스의 플랫폼 기술은 핵산치료제 및 RNAi 치료제로써 기존 신약개발 기술의 문제점을 극복하고 있으며, 타사의 기술에 비해서도 다양한 강점을 보유하고 있다. 가장 크게는 siRNA의 비대칭형구조와 자가전달 기술을 들 수 있다.
3.1.1. 비대칭형 siRNA
올릭스는 cp-asiRNA 기술에 대한 원천 특허를 보유하고 있다. 앞서 언급했듯, cp-asi RNA이란 자가전달 비대칭 siRNA라는 뜻이다. 이중 비대칭 siRNA 구조 기술은 기존 siRNA 구조 기술의 문제점을 해결하기 위해 짧은 이중 가닥 길이와 이에 따른 비대칭 siRNA 구조를 도입한 독창적 구조 기술이다. 기존의 대칭형 siRNA는 19~25개의 핵산으로 구성되어 있는 것에 반해, 비대칭형 siRNA는 타겟 유전자를 억제할 수 있는 RNA의 길이가 15~16개로 구성되어 있고, 나머지 한 가닥은 20~31개의 핵산으로 이보다 길다.기존 RNAi 치료제의 경우 19~25개의 핵산 길이의 siRNA가 효율적이라고 알려져 있으며, 이는 초기 선행연구에서 siRNA 이중가닥의 길이가 19개보다 짧아지는 경우 유전자 억제가 불가능하다고 했기 때문이다. 따라서 기존의 기업들은 최소 18개의 siRNA 이중가닥에 대해서만 특허가 유의미하다고 판단했고, 그 이하에 대해서는 출원된 특허가 부재한 상황이다. 기존의 대칭형 RNAi 치료제 개발에 대해서는, Alnylam사가 원 개발자로 부터 특허 라이센싱을 통해 독점적 사용권을 확보해 놓은 상태이기 때문에, Alnylam 사에 로열티를 지급해야한다.
하지만 올릭스가 개발한 siRNA 구조는 비대칭형이며, 이를 사용하는 경우19개 핵산보다 길이가 짧아져도 효과적으로 표적 유전자를 억제할 수 있음을 확인했고, 유전자 억제가 비특이적으로 일어나는 것을 최소화할 수 있음을 밝혔다.
<출처: 하나금융투자>올릭스는 비대칭형 siRNA에 대한 특허를 미국, 중국, 일본, 유럽, 호주 등에서 등록 완료한 상태며, 전용실시권도 원개발자로부터 확보해 놓았다. 그에따라 Alnylam사의 특허를 회피할 수 있으며, 로열티 지불없이 자체적인 치료제 상업화가 가능하다.
3.1.2. 자가전달형 siRNA
많은 제약사가 siRNA 파이프라인의 개발을 확발히 하지 못했던 근본적 원인은 siRNA를 세포 내까지 전달할 수 있는 운반체 및 기술력이 부족했기 때문이다. 올릭스는 앞서 언급했듯 cp-asiRNA 기술을 개발함으로써, 특정 전달체 없이 siRNA의 화학적 변형을 통해 세포 투과성을 높여 siRNA 자체로 자가전달이 가능한 구조를 확보했고, 세포 내 높은 전달효율을 확인했다.
올릭스의 cp-asiRNA는 다양한 세포주 시험 및 동물 시험을 통해 siRNA의 세포내 전달 및 표적 단백질 저해효과가 입증되었다. 또한 임상에서 안정성이 확보된 화학적 변형을 활용함으로써 안전하고 성공적인 신약개발이 가능해, 올릭스가 타겟하고있는 국소 투요 질환 치료제에 가장 적합하다.
3.1.3. 짧은 신약 후보 물질 도출 기간
올릭스의 또 다른 경쟁력은 신약 후보 물질 도출 기간이 상대적으로 짧다는 것이다. 올릭스는 표적 유전자 억제 효율이 뛰어난 치료제 후보 물질을 수개월 내에 발굴해 동물 모델 등에서 치료 효과를 검증할 수 있는 약물 발굴 시스템을 구축해놨다. 또한 신속한 약물 후보 물질 발굴을 위한 최적화된 약물 디자인 및 스크리닝 기술을 확보하고 있고, 표적 유전자의 mRNA 분해를 유도하는 siRNA 약물의 명확한 기전 상 신속한 약물 후보 물질의 발굴의 가능하다. 이렇게 특정 유전자의 발현을 억제하는 신약후보물질 도출에 소요되는 기간은 약 3~4개월 수준으로 기존 치료제에 통상 소요되는 3~5년의 기간 대비 획기적 단축이 가능하다.
3.2. 제품 현황
앞서 언급했듯이, 올릭스는 RNAi 플랫폼 기술을 바탕으로 신약 푸보물질을 개발하여 관련 기술을 국내외 제약사에 이전하는 사업구조를 지니고 있다. RNAi 기술은 작용 기전이 타 신약개발 기술 대비 명확하고, 비임상시험 후 제 1상 임상시험까지 성공하면, 제 2상 임상 초기에 조기 기술 이전을 한다. 기술 이전 이후, 신약후보물질의 경우 대부분의 수익은 계약금과 임상시험 단계별 마일스톤, 그리고 최종 제품의 매출액에 대한 일정비율의 로열티로 구성된다.
올릭스는 cp-asi기술을 임상적으로 증명하기 위해 특정 장기 조직에 대한 전달 기술이 불필요하고, 예상치 못한 독성 및 부작용을 줄일 수 있는 국소투여 방식의 피부, 안과, 폐 질환을 타겟으로 하여 연구개발에 집중하고 있으며, 비임상시험 후 개발단계에 있는 프로그램은 비대흉터치료제(OLX101), 망막하섬유화증 및 습성황반변성치료제(OLX301D), 건성황반변성 및 습성황반변성 치료제(OLX301A) 등의 프로그램이 있다. 본 기고글에서는 현재 가장 주목받고 있는 OLX101을 중점적으로 다루고, 나머지 부분에 대해서는 간략이 언급하고자 한다.
3.2.1. 비대흉터 및 켈로이드 치료제: OLX101
비대흉터란 외과적 수술 및 외상 후 진피층의 콜라겐이 과다하게 증식하여 비정상적인 흉터가 생성되는 것을 의미한다. 그리고 켈로이드는 피부의 섬유화 조직이 종양처럼 비정상적으로 증식하는 것으로, 이는 콜라겐의 생성과 분해의 불균형이 주요 원인으로 통증 및 가려움증 등의 증상이 동반된다.
난치성 비대 흉터의 경우 현재까지 완전한 예방 및 치료 방법이 부재하다. 치료법은 외과적 수술, 스테로이드 주사, 실리콘 시트 등과 같은 처치 수준이고, 이러한 치료법들은 제한적인 효과만 보이고 있는 상황이다. 또한 비대흉터에대한 생물학적 발병 기전에 기반한 치료제로써 FDA의 승인을 받은 치료제는 부재한 상황이다.
흉터는 상처가 치유되며 결합조직 세포들이 콜라겐 등의 섬유물질을 분비하고 상처 위에 자라면서 피부를 이어주는 현상이다. 그러나 치유 과정 중 과도한 증식 및 분화와 섬유물질의 과도한 생성으로 비대하게 큰 흉터가 발생할 수 있으며, 이러한 과정에서 CTGF(Connective Tissue Growth Factor)가 결합 조직 세포의 증식 및 분화에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. CTGF는 정상적인 상처 치유 메커니즘과 비대흉터로 이어지는 섬유화 메커니즘의 중요한 조절인자로, ECM(Extracellular matrix) 단백질의 생성을 촉진하는 기능을 담당한다. 따라서 관련 RNAi 치료제를 개발할때 CTGF를 표적으로 신약개발이 가능하다.
올릭스는 높은 표적 유전자 억제 표능 및 섬유화 억제 효과가 확보된 OLX10010을 이용해 치료제 개발 프로그램을 진행중이다. OLX101 프로그램에 대한 비임상시험 및 CMC를 완료해 한국 식약청에 IND를 제출, 17년 1월 식약청으로 부터 제 1상 임상 시험에 대한 승인을 받았고, 휴젤이 임상비를 부담하며 18년 5월 임상시험이 종료되었다. 또한 18년 5월 영국의 보건당국인 MHRA로부터 OLX101 프로그램에 대한 영국 제 1상 임상시험의 승인을 받았다. 국내의 경우 하반기 제 2상 임상에 진입할 것으로 예상되며, 유럽에서는 6월 투여가 이루어졌다. 주로 피부 진피층 손상환자를 대상으로 임상이 진행되었으며, 올릭스는 동물모델에서 CTGF mRNA 발현 억제(80%)와 효과적인 섬유화 억제 효과를 확인했다고 한다.
올릭스처럼 올리고핵산을 이용한 비대흉터 치료제를 개발하는 경쟁사로 RXi 사를 들 수 있다. 현재 임상 2상을 종료한 상태로 올릭스보다 임상 진행정도가 빠르며, 표적 단백질로 CTGF로 동일하다. RXi사의 RNAi 기술도 비대칭형 siRNA 구조이나, 이중나선 부위가 올릭스의 15~16개 핵산 길이보다 짧은 구조로 효력이 낮다고 한다. 짧은 핵산 길이로 인해 투여용량이 많아야 하므로 경제적이지 못하다는 한계를 지니고 있다.
앞서 언급했듯, 올릭스는 국내 및 영국에서 임상시험을 진행하고 있으며, 인터뷰에 따르면 2022년 상업화에 가능할 것이라고 한다. 성공적인 임상시험으로 임상학적 입증이 된다면, 올릭스는 플랫폼 기술을 바탕으로 다양한 후보 물질 도출이 가능하고, 초기 단계의 후보물질의 기술 이전을 통한 조기 상업화가 가능하다.
3.2.2. 특발성 폐섬유화 치료제: OLX201
특발성 폐섬유화증은 주로 만성적으로 진행되며, 호흡 곤란 등을 유발하는 질환이다. 진단 후 3년 이내에 치사율이 50% 이상으로 알려져있다. 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 가장 유력한 가설은 특정 원인으로 폐 조직의 상피 세포에 지속적으로 상처가 생기고, 섬유화와 염증 반응이 일어나는 것이다. 올릭스는 OLX10010 물질이 다양한 조직에서 섬유화 억제 효과를 보이는 것을 확인하고, 특발성 폐섬유화 치료제로써의 가능성에 대해 연구하고 있다. 현재 비임상 독성시험 중이며, 임상시험은 19년 말부터 시작해, 출시는 26년을 목표로 하고 있다.
3.2.3. 노인성황반변성 (Age-related Macular Degeneration; AMD)
AMD는 중심시력을 담당하는 황반부의 망막색소상피세포의 사멸로 실명하게 되는 것으로 60세 이상의 노령층의 주요 실명 원인이다. AMD는 습성(wet AMD)와 건성(dry AMD)로 나뉜다. wet AMD는 AMD 중 10~15%로 중심황반에 신생혈관을 동반한 혈관 누출과 빠른 진행에 따른 실명 위험이 높다. dry AMD는 85~90%로 말기 건성황반변성의 종류인 Geographic Atrophy(GA)가 중심황반에 발생할 경우 실명 위험이 높다. AMD의 유병률은 세계 인구의 약 0.83%인 5천 800만명으로 추정되고, 고령화 사회의 도래에 따라 급속히 증가하여 20년에는 약 2억명으로 추정된다. 그에 따른 치료제 시장의 규모도 15년 76.5억 달러에서 20년 110억 달러로 추정된다.
현재 시판 중인 약물의 타켓은 VEGF로, 이는 wet AMD 환자의 비정상적인 혈관생성억제 표적으로 항 VEGF 치료제가 환자들 중 약 30% 정도에 반응하는 것으로 그치고 있다. wet AMD에서 발생하는 CNV에 의해 망막하 섬유화증이 발생하며 이는 주요 실명의 원인이지만 현재까지 FDA의 승인을 받은 치료제는 부재한 상황이다.
3.2.3.1. 건성 노인성 황반변성 및 습성 노인성 황반변성 치료제: OLX301A
AMD는 진행상태에 따라 초기, 중간, 말기로 구분되는데, 중간 단계 환자의 약 80% 이상은 중심 황반부가 GA로 발전해 실명에 이르게 되고, 나머지는 중심황반부에 신생혈관을 동반한 혈관 누출 현상이 나타나는 wet AMD로 발전해 실명에 이르게 된다. 초기와 중기의 황반변성은 주로 dry AMD 형태로 발생해 말기 단계에서 wet AMD나 GA로 발전한다.
올릭스의 OLX301A는 AMD 말기 환자를 대상으로 하고, 건습성에 상관없이 처방이 가능하며, 특히 치료 약물이 부재한 dry AMD 중 GA 발생 환자군을 타겟으로 하고 있다. 기존의 wet AMD 치료제에 반응하지 않는 환자에 적용 가능하고, dry AMD 및 wet AMD 말기 환자를 대상으로 동시에 처방 가능한 유일한 치료제로써의 시장 진입이 가능할 전망이다. 현재 비임상독성시험 중이고, 임상은 19년 초부터 시작해, 출시는 27년을 목표로 하고 있다.
3.2.3.2. 망막하 섬유화증 및 노인성 습성황반변성 치료제: OLX301D
wet AMD 진행 과정 중 신생 혈관 생성 과정에서 일어나는 광 수용체, 망막색소상피층, 맥락막 혈관의 국소적 파괴는 황반의 형태를 영구적으로 변형시켜 망막하 섬유화를 일으킨다. 이는 대부분의 wet AMD 환자들에게서 발생하며, 주된 실명의 원인이 된다. 올릭스는 OLX10010 물질이 신생 혈관 생성 억제 효능 측면에서 기존 치료제와 유사한 수준의 효능을 나타내는 것을 확인했고, 이를 wet AMD, dry AMD 말기 단계에서 나타나는 망막하 섬유증에 대한 치료제로 개발을 진행 중이다. 특히 wet AMD로 인한 망막하 섬유증은 허가 받은 약물이 없는 질환이고, 현재 치료제로써 사용되고 있는 항 VEGF 항체 약물이 안구 조직 내 섬유화를 촉진시킨다는 보고들이 발표되고 있다. 따라서 OLX10010 물질의 신생혈관 억제 효능이 기존 치료제와 유사하면서 망막하 섬유화증을 유발하지 않는 치료제로써의 의의를 지닌다고 할 수 있다. 현재 비임상 독성시험이 진행 중이고, 임상은 19년 말부터 시작, 출시는 27년말에서 28년을 목표로 하고 있다.
4. 글을 마무리 하며
올릭스는 기존의 치료제들의 한계를 극복하여 주목받고 있는 RNAi 치료제 시장에 속해있는 기업으로 국내 및 국외에서 두각을 드러내고 있다. 올릭스의 비대흉토 치료제 OLX101은 국내 임상 1상 시험이 성공적으로 종료되었는데, 이는 아시아 최초, 국내 유일이라고 한다. 또한 영국에서도 임상을 진행 중이다. 이 비대흉터치료제의 임상학적 검증은 올릭스에게, 또 이를 바라보는 투자자에게 매우 중요한 사건이 될 것이다. 플랫폼 기술로써의 RNAi 치료제의 특성상 성공적인 치료제의 개발에 성공하면 이를 기반으로 많은 다른 치료제 및 후보물질들을 개발할 수 있다. 검증된 플랫폼 기술의 확보는 이후 올릭스의 신약 및 후보물질 개발 사업의 전망까지 밝게 해준다고 판단한다. 올릭스의 다른 프로그램인 OLX201과 OLX301 프로그램도 OLX101을 기반으로 하기 때문에, OLX101의 임상학적 검증은 현재 진행 중인 다른 프로그램에도 긍정적인 영향을 미칠 것으로 보인다. 이 뿐 아니라, 임상 2상에서 주로 진행되는 기술이전으로 조기 상업화도 가능할 것으로 보인다. 즉, 플랫폼 기술의 확보로 기업의 가치 자체가 성장할 것으로 전망한다.
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