노벨위원회가 주목한 '면역관문억제제' 개발 스토리

018년 노벨생리의학상 수상의 영예는 면역항암제 연구를 개척한 미국과 일본 과학자에게 돌아갔다. 암세포를 공격하는 인체 면역시스템의 원리를 활용해 암치료에 획기적인 변화를 가져오는 데 기여했다는 평가다. 

두 과학자는 항암제시장에서 각광받고 있는 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'와 '옵디보(니볼루맙)' 개발에 기여한 인물이다. 

최초의 면역항암제 '여보이' 개발에 기여한 '제임스 앨리슨 교수'

1일(현지시간) 스웨덴 카롤린스카의대 노벨위원회는 일본 혼조 다스쿠(Tasuku Honjo) 교수(76·교토의대)와 미국 제임스 앨리슨(James P. Allison) 교수(70·텍사스주립대 면역학과) 2명을 2018 노벨생리의학상 공동수상자로 선정했다고 발표했다. 

앨리슨 교수는 면역체계에서 제동장치(brake) 역할을 하는 단백질을 연구해 온 인물이다. 앨리슨 교수는 1990년대 캘리포니아대학 실험실에서 연구하던 중 T세포 내에 존재하는 CTLA-4 단백질이 제동 기능을 담당한다는 사실을 발견했다. 이를 자가면역질환 치료에 활용하려 했던 다른 과학자들과 달리, 앨리슨은 CTLA-4에 결합해 기능을 차단하는 항체 개발을 시도한다. CTLA-4 항체가 T세포의 제동 기능을 해제시킴으로써 면역체계 스스로 암세포를 공격할 수 있다고 판단했다. 

동물실험을 통해 CTLA-4 항체의 종양억제 활동을 확인한 앨리슨은 임상연구에 착수했다. 그리고 2010년 진행성 흑색종 환자 대상의 임상연구에서 CTLA-4 항체의 효능을 확인하게 된다. 당시 임상에 참여했던 흑색종 환자의 일부는 종양이 완전히 사라지는 획기적인 반응을 보였다. 당시 앨리슨 교수가 개발한 CTLA-4 항체가 2011년 미국식품의약국(FDA)의 허가를 받았던 최초의 면역관문억제제 '여보이(이필리무맙)'다. 

PD-1 단백질 발견…'옵디보' 개발에 기여한 '혼조 타스쿠 교수'

비슷한 시기 혼조 타스쿠 교수는 T세포 표면에 발현된 PD-1 단백질을 발견했다. 혼조 교수는 교토대학 실험실에서 PD-1 단백질의 역할을 밝히는 데 매진했다. 이 과정에서 PD-1이 CTLA-4와 유사하게 T세포의 제동장치 역할을 담당하지만, 작용기전이 다르다는 사실을 밝혀냈다. 그는 1992년 발표한 논문에서 PD-1이 미리 프로그램된 세포사멸에 관여한다는 사실을 최초로 보고했다. 

혼조 교수는 이후 동물실험을 통해 PD-1을 차단하면 종양세포를 억제할 수 있다는 사실을 확인하고, 임상연구에 착수했다. 2012년 FDA 허가를 받은 PD-1 항체 '옵디보'가 혼조 교수의 대표적인 연구 성과다. 옵디보는 이전까지 치료가 불가능하다고 알려졌던 전이성 암환자에게 장기 생존, 나아가 완치의 희망을 안겨줬다. 비록 경쟁약물이지만 같은 해 허가된 PD-1 항체 '키트루다(펨브롤리주맙)' 개발에도 혼조 교수의 연구가 뒷받침됐다는 평가다. 

 ▲ CTLA-4와 PD-1 항체의 작용기전(출처: 노벨위원회)

노벨 위원회는 "CTLA-4와 PD-1 단백질의 차단효과를 입증한 초기 연구 덕분에 오늘날 면역관문억제제라 불리는 신약개발이 이뤄질 수 있었다. 이들 약제는 진행암 환자의 특정 집단에서 극적인 효과를 나타낸다"며 "일부 환자에게 면역과민반응을 일으키지만 관리 가능하다. 부작용을 줄이기 위한 연구도 지속되고 있다"고 설명했다. 

또한 "폐암, 신장암, 림프종, 흑색종을 비롯한 다양한 암종에서 PD-1 면역관문억제제의 긍정적인 효과가 관찰되고 있다. CTLA-4와 PD-1을 모두 표적하는 복합요법의 활용 가능성도 제기된다"며 "두 과학자의 연구활동이 면역체계 내 제동장치를 해제시키기 위한 다양한 전략을 시도하는 데 영감을 불어넣었다"고 덧붙였다.