韓면역세포치료제 10社, '글로벌 No.1' 각양각색 전략

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국내 면역세포치료제 개발 기업들이 한자리에 모였다. 국내 세포·유전자치료제 산업 발전을 위해 출범한 ‘세포기반 면역치료제 개발협의체(Cell-Based Immunotherapy Expert Group, Cell-BIG)’의 창립총회에서다.

Cell-BIG 초대회장으로 추대된 이득주 GC녹십자셀 대표는 지난 19일 열린 창립총회에서 “국내 세포·유전자치료 기업들은 세계적인 기술수준을 갖추고 활발히 사업을 전개하고 있다”며 “Cell-BIG은 정부 정책에 업계의 목소리를 담아 많은 난치성 질환 환자들을 위해 책임감을 가지고 산업발전에 더욱 힘 쓰겠다. 머지않아 대한민국이 바이오 분야에서 글로벌 No. 1으로 자리매김 할 수 있도록 노력하겠다”고 전했다.

이날 행사에는 면역세포치료제를 개발 중인 10개 바이오기업들이 참여해 사업 파이프라인을 소개했다. Cell-BIG 회원사인 ▲GC녹십자랩셀 ▲GC녹십자셀 ▲JW크레아젠 ▲바이로메드 ▲바이젠셀 ▲박셀바이오 ▲셀리드 ▲유틸렉스 ▲이뮤니스바이오 ▲파미셀 등이다.

①T세포 플랫폼,,“리얼월드부터 임상까지 근거 확보”..“CAR-T 개발도 박차”

GC녹십자셀은 국내에서 항암면역세포치료제 ‘이뮨셀-엘씨(Immuncell-LC)’를 2007년 판매승인 받아 출시했다. 최근 미국 FDA에서 췌장암 희귀의약품으로 지정을 받아 미국 시장 진출을 꾀하고 있다. 이뮨셀-엘씨는 약 5년에 걸쳐 간암 환자 230명을 대상으로 임상3상을 완료했다. 그 결과 간암 초기(1, 2기) 환자에서 재발률 33%, 사망률 69%을 감소시켰다. 5년 장기추적 결과에서도 전체생존율을 약 70% 정도 개선한 바 있다.

이뮨셀-엘씨를 실처방한 리얼월드(Real world) 데이터도 확보했다. 안종성 GC녹십자셀 연구소장은 “서울대학교병원, 삼성서울병원에서 이뮨셀-엘씨 처방 59명 환자, 대조군 59명을 분석한 결과, 재발률이 67%까지 감소했다. 실제 현장에서 치료할 때 임상결과 보다 우수한 효과를 보였다”고 말했다. 이뮨셀-엘씨는 환자의 혈액에서 T세포를 추출·활성화시킨 후 정맥투여를 통해 사이토카인 유도 살해세포(CIK)와 활성화 세포독성 T림프구(aTc)로 암세포를 인지하고 제거하는 기전이다.

유틸렉스는 항암T세포치료제, CAR-T 치료제, 항체치료제를 개발한다. T세포 치료제는 환자의 혈액에서 4-1BB 기반 세포독성T림프구(CTL) 플랫폼으로 CD8+T세포만 선별한 후, 대량 배양시켜 환자에게 재주입하는 형태다. ‘EBViNT'는 최근 식약처 임상2상 승인을 받아 표준치료에 실패한 진행형 EBV 양성 NK/T 림프종 환자를 대상으로 수행할 예정이다. 지난 임상1상 결과 부작용이 낮고 NK/T 림프종 2명에서 모두 완전관해(CR)를 보인바 있다. ’WTiNT'는 WT 타깃 교모세포종 대상 임상1상을, 'TERTiNT‘는 고형암 대상 연구자임상을 진행 중이다.

CAR-T치료제는 차별성 확보를 위해 부작용을 낮추고 암세포 특이적으로 공격하는 방법을 고안했다. ‘MVR-CAR-T’는 HLA-DR 항원 결합력으로 CAR 발현양을 자가조절(autotuning)해 자칫 타깃항원이 과발현된 장상세포의 공격 가능성도 줄일 수 있도록 했다. 4-1BB 타깃 등 항체도 개발 중이다.

암항원 특이 세포독성T림프구(CTL) 제조기술을 보유한 바이젠셀도 있다. 표적 항원에 따라 다양한 CTL 생산과 표적 질환 확장이 가능하다. 현재 'VT-EBV-N'은 NK/T 림프종 대상으로 국내 9개 기관에서 임상2상을 진행 중이다. 3개의 항원을 동시에 인지하는 ‘VT-Tri-A'는 급성골수성백혈병 대상으로 올해 하반기 국내 1상 IND를 제출할 예정이다. 바이젠셀은 재대혈유래 골수성억제세포(CBMS), 감마델타T세포(γδT) 생산기술도 확보해 이식편대숙주질환 및 고형암 대상으로 개발하고 있다.

바이로메드는 2012년부터 CAR-T 연구개발을 본격 추진해, 2015년 미국 블루버드바이오에 CAR-T 기술을 수출한 바 있다. 선두 파이프라인은 DNA 기반 유전자치료제로 미국 임상3상 2건을 진행하고 있다. ‘VM202'는 플라스미드 DNA에 간세포성장인자(HGF) 이형체 2개가 발현되도록 설계됐다. 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양을 대상으로 미국 임상3상 단계며, 근위축성 측삭경화증도 미국 FDA에서 임상2상 승인을 받았다. 허혈성 심장질환은 국내에서 임상2상을 진행 중이다. 최근 바이로메드는 플라스미드 DNA 제품 생산을 위해 미국 제노피스의 500미터 규모 GMP 수준의 생산시설을 확보했다.

근육주사로 투여하는 암 치료백신도 개발한다. 'VM206'은 Her2/neu에 대한 항체와 세포독성 T림프구(CTL)의 면역반응을 모두 유도한다. 현재 임상1상을 완료하고 수술, 화학요법으로 모두 치료받은 환자를 대상으로 국내 임상2상을 계획하고 있다. 혈소판 감소증 치료를 위해 유전자 조작된 인터루킨-11(IL-11)은 중국 임상3상 단계에 있다. 천연물 제품으로 골관절염 치료제 ‘레일라’와 건강기능식품 3개(알렉스, 무르핀, 공신보감)는 이미 시장에 출시돼 캐시카우 역할을 하고 있다.

②차세대 NK세포 개발 주력.. 일본시장도 진출

GC녹십자랩셀은 NK세포 치료제 개발을 전문으로 한다. NK세포 대량배양 기술, 고유의 CAR 제작 기술, GMP 생산, 셀뱅킹 사업 등을 기반으로 한다. 선두 파이프라인 NK세포치료제 'MG4101'는 간암 대상 국내 임상2상을 진행 중이다. MG4101과 리툭산, CD19 항체와 병용치료는 림프종 환자를 대상으로 곧 시작할 예정이다. 특정 항원을 인식하도록 유전자를 도입한 CAR-NK 프로그램은 내년 비임상 독성시험에 진입한다. 재생을 목표로 기능강화줄기세포 및 편도유래줄기세포 연구도 진행 중이다. GC녹십자랩셀은 옥스퍼드 바이오메디카, 펠던테라퓨틱스 등 국내외 파트너사와 제휴를 통해 항체 플랫폼, 유전자 도입 기술, 면역원성 제거기술, iPSC 유래 NK활용기술 등도 확보했다.

2016년 3월 설립한 이뮤니스바이오는 일본 법인 '이뮤니스바이오 재팬'과 국제성모병원과 조인트벤처로 ‘스마트셀랩’ 임상법인을 설립했다. 일본시장에 먼저 진출했다. 올해 4월 NK세포 치료방법에 대해 일본 후생성 심사위원회의 승인을 획득해 치료를 시작했다. 월 매출 1억~2억원을 내고 있다. 국내에서는 국제성모병원에서 5개 암종(뇌종양, 간암, 폐암, 췌장암, 림프종)에 대해 상업화 및 연구자 임상을 순차 진행할 계획이다. 이뮤니스바이오는 IFN-γ(인터페론감마)를 분비하는 NK세포의 활성화시켜 종양세포에 우수한 세포독성 효과를 갖는 NK세포를 대량증식하는 기술을 보유하고 있다.

③수지상세포 이용해 난치암 도전,,B세포·단구 활용 백신도 등장

JW크레아젠은 자가유래 수지상세포 ‘크레아박스(CreaVax)'를 개발했다. 크레아박스는 암 항원을 노출해 교육시킨 자가 유래 수지상세포를 이용해 체내 세포독성T링프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)을 활성화시켜 암세포 사멸을 유도한다. 'CreaVax-RCC'는 2007년 신장암 치료제로 조건부 시판 허가를 받아 해외에서 제한적으로 판매를 준비 중이다. 국내에서는 간암 대상으로 ’CreaVax-HCC'의 임상3상을, 교모세포종 대상 ‘CreaVax-BC'의 임상1/2상을 진행하고 있다. 전립선암 대상 임상1상은 완료한 상태다.

2010년 설립된 박셀바이오는 수지상세포, NK세포 치료제를 개발한다. 현재 자가유래 수지상세포 치료제 ‘Vax-DC/MM'은 다발골수종 대상 국내 임상2b상 단계다. 후속으로 암항원 5개를 감작(sensitization)시킨 ’Vax-DC-P/MM'은 비임상을 종료했다. NK세포 기반 ’Vax-NK/HCC'도 진행성 간암 임상2상을 진행 중이다. 간동맥내 투여로 치료한다. 이제중 박셀바이오 대표는 “간암 임상1상 결과 반응률 70%, 완전관해 30%를 보였다”고 밝혔다. NK세포와 항-VEGF와 병용으로 정맥투여(IV)해 뇌종양 대상 비임상 연구도 하고 있다. BCMA 타깃 CAR-T로 다발성골수증 치료도 도전한다. 동물용 의약품으로 환견 암 치료제도 개발 중이다. ‘박스루킨-15(Vax-IL15)’은 임상 막바지 단계로 내년 제품 출시를 목표로 한다.

파미셀은 줄기세포치료제 기술과 원료의약품 합성 기술을 보유하고 있다. 급성심근경색 줄기세포치료제 '셀그램-AMI'은 2011년 식품의약품안전처에서 시판허가를 받은 최초의 줄기세포치료제다. 급성뇌경색, 척수손상 대상 임상3상도 진행 중이다. 차세대 수지상세포 백신인 ‘stem-DC'도 개발한다. 올해 IND 신청을 목표로 준비 중이다. stem-DC는 강력한 항원제시 기능을 가진 특정 타입(CD141+) 수지상세포를 골수조혈줄기세포에서 분리, 배양한다. 유방암, 신장암, 난소암, 교모세포종, 흑색종에 대해서는 연구자 임상을 진행중이며, 난소암, 전립선암 연구는 비임상 단계에 있다. 파미셀은 캐시카우로 올리고뉴클레오티드, PEG 등 원료의약품(API)을 공급하고 있다.

셀리드는 세포기반 항암면역치료백신 기술인 ‘CeliVax'를 이용해 5종의 파이프라인을 구축했다. CeliVax는 환자 자신의 B세포와 단구를 항원제시세포로 활용해 암항원, 신항원을 아데노바이러스 벡터로 전달한 후, 면역증강제로 알파-갈락토실세라미이드(α-galactosyl ceramide)를 첨가한 형태다. 알파-갈락토실세라미이드를 매개로 선천면역(NKT 및 NK세포)을 활성화해 항원에 따른 항체 생성 및 CTL 반응을 유도한다. 오태권 셀리드 연구소장은 “동물실험에서 NKT세포로 기능저하에 빠진 NK세포, T세포 기능을 재활성시키므로 종양미세환경의 면역억제작용을 극복하는 것을 증명했다. 면역회피성 암세포에도 효과가 있다”고 말했다. 자가세포지만 하루 만에 제조 가능하다는 장점이 있다.

선두 파이프라인 ‘BVAC-C'는 자궁경부암(HPV 16/18 E6/E7) 대상 임상2a상을 진행 중이다. ’BVAC-B'는 위암(HER2/neu) 임상1상 막바지 단계로 내년 초 임상2상 진입을 보고 있다. 전립선암, 흑색종 대상 파이프라인은 내년 상반기 내 임상시험을 착수할 예정이다. neo-에피토프 펩타이드를 암항원으로 사용한 'BVAC-Neo'는 고형암에서 비임상 개발 중이며 연구자주도임상을 먼저 개시할 계획이다.