FDA, '변곡점에 선' 유전자치료제 "상업화 돕는다"

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FDA 2025년까지 10~20개 유전자·세포 치료제 승인 기대...퇴행성뇌질환 유전자 변이 타깃해 치료 유전자치료제 상업화 앞당겨, 이외 CAR-T 복잡한 제조이슈 다뤄

▲Scott Gottlieb

유전자·세포 치료제 시장이 규제기관의 지원으로 빠르게 성장할 전망이다. 지난 2017년 미국 식품의약국(FDA)은 암 질환 치료제로 킴리아(Kymriah)와 예스카르타(Yescarta), 희귀질환 치료제로 룩스투나(Luxturna) 등 3개의 신약을 승인했다. 2012~2016년에 FDA로부터 승인받은 유전자 치료제가 임리직(Imlygic) 1건이라는 고려하면 고무적인 숫자다(제품 리스트).

이후 유전자·세포 치료제 후보물질의 임상 개발이 급증하고 있다. 스콧 고틀리브(Scott Gottlieb) 미국 식품의약국(FDA) 국장과 피터막스(Peter Marks) 생물학적 제제 의약품센터(CBER) 센터장은 지난 15일 발표한 성명서에서 “최근 임상승인 신청(IND filing)이 크게 늘고 있다”고 밝혔다. 현재까지 FDA에 들어온 유전자·세포 치료제 임상승인 신청만 800건이 넘는다.

FDA는 2020년까지 매년 200건이 넘는 임상승인 신청서(IND filing)를 받을 것으로 예상하고 있다. 덧붙여 현재 임상 개발 파이프라인을 고려했을 때 2025년까지 매년 10~20개의 유전자·세포 치료제가 승인될 것으로 내다봤다. FDA는 이러한 변화에 발맞춰 임상개발을 검토하는 인원을 50명 충원해 현재보다 약 50% 늘릴 계획이다.

현재 유전자·세포 치료제 분야는 중요한 변곡점에 서 있다. 고틀리브와 막스는 “1990년대 항체 의약품 개발이 본격화되기 시작해, 현재 단일클론항체는 주류 치료법이 된 것과 비슷하다”며 “항체가 표준 치료법이 될 수 있었던 배경에는 제품의 혁신에 있었고, 특히 효능과 안전성을 높인 항체 인간화(humanizing) 플랫폼 기술이 발달하면서 체내 선천성 면역반응이 거부반응을 일으키지 않는 인간 단일클론항체가 개발될 수 있었다”고 설명했다.

유전자·세포 치료제도 혁신이 일어나면서 치료제 개발이 급증하고 있다는 것. 한 예로 체내에 유전자를 전달하는 안전하고 효율적인 벡터로 AAV(adeno-associated virus)가 있다. 룩스투나는 RPE65 변이로 희귀유전성 망막질환에 걸린 환자에게 정상적인 AAV2를 이용해 RPE65유전자를 전달해 시력을 회복시켰다. 이들 환자에게서 약물 효능은 3년 이상 지속됐고, 심각한 부작용은 없었다. 이처럼 유전자·세포 치료제는 마땅한 대안이 없었던 질환을 근본적으로 치료하고 있다.

FDA는 올해 유전자·세포 치료제 승인을 촉진하는 의약품 개발 가이드라인을 발표할 예정이다. 주요 내용으로 첫째, 복잡한 제품의 상업화를 앞당기기 위해 가속승인(accelerated approval)을 부여하며, 회사는 시판후(post-market) 규제당국에 추가 연구 자료를 제출해야 한다. 고틀리브와 막스는 “유전자 치료제가 가진 리스크는 장기적인 제품 내구성(durability)이나 아주 간혹 발생하는 오프타깃(off-target) 위험성에 있다"며 "이론적인 리스크를 알기 위해 시판전 임상에서 모든 임상시험을 수행할 필요는 없다"고 설명했다.

둘째, 퇴행성 뇌질환을 타깃한 유전자 치료제에 대한 가이드라인도 제시한다. FDA는 치료제가 없는 질환에서 단일 유전자 변이를 바꿔 치료하는 경우에 가속 심사를 진행한다. 유전자 결함을 고쳐 질병을 치료할 수 있는 경우다. 반면 단백질 혹은 효소 발현을 바꾸는 경우는 병리 과정에 영향을 미쳐 증상을 늦추는 접근법은 안전성과 효능을 검증하는 기존의 임상개발 방식을 그대로 적용한다. 그밖에도 혈우병 등 선천성 혈액질환에 대한 가이드라인도 공개한다.

셋째, 제조가 복잡한 세포-기반 유전자 치료제에 대한 가이드라인도 발표한다. 대표적인 예가 CAR-T(chimeric antigen receptor T cells)로 환자의 T세포를 꺼내 암 항원을 공격하도록 유전자 조작을 한 다음 다시 환자에게 재주입하는 방식이다. 현재 CAR-T 등 세포-기반 유전자 치료제 개발에 어려운 점은 복잡한 약물제조 과정, 안전성, 제품 일관성, 천문학적인 비용 등이 있다. 이는 실제 환자에게 CAR-T 제품을 처방할 때 부딪히는 걸림돌이기도 하다.

이러한 어려움을 해결하기 위한 접근법으로 고틀리브와 막스는 "명확한 파라미터를 도입해 제조에 작은 변화가 생길 때 추가적인 브릿지 임상 연구를 최소화해 임상 개발을 효율적으로 진행할 수 있도록 의논할 것"이라며 "대신 리얼월드(real-world) 데이터를 제출해야 한다"고 말했다.

마지막으로 고틀리브와 막스는 "2019년에 발표할 가이드라인과 정책은 유전자·세포 치료제 개발을 돕기 위한 것"이라며 "유전자·세포 치료제는 대안이 없는 질환을 해결할 수 있는 잠재력을 가지며, 동시에 불확실성도 있다. FDA는 리스크를 사전에 해결하고 혁신적인 기술이 효율적으로 개발되게 돕겠다는 목표"라고 강조했다.

최근 2~3년 사이에 차세대 CAR-T와 AAV 전달시스템, CRISPR/Cas9 등을 이용한 유전자 치료제 개발 붐이 일고있다. FDA가 유전자·세포 치료제 승인을 가속화하는 가이드라인을 발표하게 된 배경이다. 이러한 추세를 반영하듯 2017년을 기준으로 38개국에서 진행했거나/진행한 유전자·세포 치료제 임상건만 2600건에 달하며, 최근 임상 건이 폭발적으로 증가하고 있다. 지난해 FDA로부터 승인받은 것만 200건이 넘는다.

앞으로 유전자·세포 치료제 시장을 선점하는데 중요한 이슈는 '생산 시설'과 '가격'이다. 특히 생산시설은 신속한 제품 공급을 결정하는(rate-limiting step) 요소가 될 것이란 업계의 예측이다. 유전자 치료제는 제약사가 전통적으로 판매하던 저분자 화합물 약물이나 생물 의약품과 임상 시료 및 제품 공급 체계가 다르기 때문이다.

글로벌 제약사는 발빠르게 생산 시설을 확보하고 있다. 지난해 스위스 론자는 세계 최대 규모인 30만 제곱 피트 규모의 유전자·세포 치료제 생산시설을 지었다. 유전자·세포 치료제 포토폴리오를 강화하고 있는 노바티스는 최근 AAV 기반 유전자치료제 개발하는 아벡시스(AveXis)를 87억달러에 인수했다. 이를 통해 임상에서 우수한 효능을 보이고 있는 척수성근위축증(SMA) 치료제 후보물질을 확보했지만, 동시에 회사가 안정적인 AAV 생산 시설을 보유하고 있다는 점이 중요하게 작용했다. 올해 초엔 프랑스에 있는 CDMO인 셀포큐어를 인수하면서 유럽, 중국, 일본으로 생산 및 공급 거점을 넓혀가고 있다. 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)의 움직임도 눈여겨봐야 한다. 사렙타는 지난해 브레머바이오(Brammer Bio)와 AAV 기반 뒤센 근이영양증(DMD) 치료제를 생산하기 위해 전략적 파트너십을 체결했으며, 하이브리드 생산 모델을 체택했다.