길리어드, ASK-1 타깃 NASH신약 '임상3상 실패'

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48주간의 '셀론설팁' 3상 시험에서 섬유증 개선 목표로 한 1차 유효성 평가지수 불충족..셀론설팁의 가교섬유증(F3) 대상 임상과 FXR과 ACC 타깃 NASH 신약 병용요법 임상 진행 중

길리어드사이언스(Gilead Sciences)의 무알코올성지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 치료제가 임상 3상에서 좌절됐다. 올해 다양한 NASH 치료제의 임상 3상 결과들이 나올 예정이었는데 그 중 하나인 길리어드의 NASH 치료제가 임상에서 실패한 것이다. 현재 길리어드를 포함해 4개의 제약사에서 NASH 임상 3상을 진행 중이다. 엘러간의 세니크리비록 (Cenicriviroc), 인터셉트파마슈티컬즈의 오칼리바(Ocaliva), 젠핏의 엘라피브리노(elafibrinor)가 현재 임상3상을 진행 중에 있어 NASH 약물의 퍼스트인클래스(First-in class) 타이틀을 위한 경쟁이 치열하다.

길리어드는 '셀론설팁(Selonsertib)'의 임상3상 STELLAR-4 시험(NCT03053063)에서 1차 유효성 평가지수(Primary endpoint)를 충족시키지 못했다고 지난 11일 발표했다.

셀론설팁의 임상3상은 임상연구네트워크(CRN) 분류에 따라 질병의 악화없이 대상성 간경변증(compensated cirrhosis) 환자에서 최소 1단계의 조직학적 개선을 목표로 진행됐다. 877명의 등록된 환자를 대상으로 48주간 진행했으며 셀론설팁과 위약(placebo)을 투여해 섬유증(fibrosis) 개선을 달성한 환자 비율을 측정하였다. 6mg을 투여 받은 환자의 경우 12.5%, 18mg을 투여 받은 환자의 경우 14.4%로 1단계 유효성 평가지수를 달성하지 못했다. 위약을 투여받은 환자군은 12.8%로 저용량(6mg) 투여 환자보다 비율이 높았다.

셀론설팁은 세포자살에 관여하는 ASK-1(Apoptosis signal-regulating kinase 1)을 억제해 NASH에 의한 섬유화를 개선시키는 약물이다. 길리어드의 임상3상 결과는 2016년 임상2상의 결과와 연관성이 있어 보인다. 길리어드는 2016년 셀론설팁과 다른 약물을 병용투여한 임상 2상에서 섬유증이 개선됐다는 결과를 발표했다. 하지만 심각한 부작용 문제와 위약을 투여한 대조군이 없어 약효의 정확한 판단이 어렵다는 평가로 임상 진행에 대한 우려가 있었다.

그럼에도 불구하고 길리어드는 셀론설팁의 다른 임상을 진행 중이다. 발표된 STELLAR-4 임상은 NASH의 후기 단계인 간경변증(F4) 환자를 대상으로 진행됐다. 현재 진행 중인 STELLAR3 임상 3상은 셀론설팁의 가교섬유증(F3) 환자 대상으로 진행 중이며, 셀론설팁과 FXR 작용제 클리오페소르(cliofexor), ACC 저해제 펄소코스타트(firsocostat)의 병용요법으로 진행 중인 임상2상 ATLAS 시험도 기대하고 있다. 임상 결과는 모두 올해 말에 나올 예정이다.

존 맥허치슨(John McHutchison) 길리어드 연구개발 책임자는 “STELLAR-4 임상연구가 1차 유효성 평가지수를 달성하지 못해 실망스럽지만 NASH로 인한 진행성 섬유화 환자 치료법을 개발하기 위해 계속 노력하고 있다”며 “광범위한 바이오 마커들과 NASH로 인한 간경변환자에 대한 연구 데이터들은 질병에 대한 이해를 돕고 NASH 개발 프로그램에 정보를 제공할 것”이라고 말했다.

▲길리어드의 간질환 파이프라인 임상 진행 현황(Gilead Sciences)

길리어드는 셀론설팁을 포함한 다양한 NASH 신약 파이프라인을 보유하고 있다. 길리어드의 간 질환 파이프라인에는 ASK-1 저해제 셀론설팁, FXR 작용제 클리오페소르(GS-9674), ACC 저해제 펄소코스타트(GS-0976)가 있다. 또한, 최근에는 NASH 파이프라인을 확장하기 위한 기술도입을 진행하고 있다. 길리어드는 지난 1월 6일 유한양행으로부터 2가지 표적에 작용하는 NASH 치료 후보물질을 8800억원에 인수하였고, 스콜라락과 섬유증을 타깃하는 TGF-β 저해제 프로그램을 공동 개발하기로 했다.

NASH는 간기능을 손상시키는 섬유증을 유발할 수 있는 지방 축적과 염증을 특징으로 하는 만성 간 질환이다. 가교섬유증 또는 간경병이 진행된 NASH 환자는 높은 사망률을 가지지만 현재 치료방법이 제한적인 미충족 수요가 높은 질환이다.