'비항암 유전자치료제 시대' 여는 선두그룹 경쟁자들

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아벡시스·블루버드바이오·바이로메드·코오롱티슈진 등 기대주..2019년부터 본격 상업화 시도

미국 식품의약국(FDA) 수장인 스콧 고틀리브(Scott Gottlieb) 국장은 지난 15일 성명을 통해 "항체신약이 혁신을 통해 주류 치료법이 된 것과 같이 유전자∙세포 치료제 역시 제품 혁신이 일어나면서 치료제 개발이 급증하고 있다"며 "이에 발맞춰 유전자치료제 개발을 촉진하는 가이드라인을 발표할 것이다. 앞으로 많은 유전자치료제가 탄생할 것"이라고 발표했다. 신약개발 역사의 고비고비마다 규제를 통해 새로운 치료제 개발 패러다임을 제시해온 FDA가 유전자치료제 시대의 도래를 선언한 것이다.

2015년 항암 바이러스 ‘임리직(Imlygic)’, 2017년 ‘킴리아(Kymriah)’, ‘예스카르타(Yescarta)’ 2건의 CAR-T 치료제 승인으로 항암 분야에 대한 유전자세포치료제가 주목받기 시작했다. 하지만 그에 못지않게 희귀질환 등의 분야에서도 유전자치료제가 각광을 받고 있다. 특히 유전적 요인으로 인해 발생하는 질환에 대해 근본적인 치료를 제공할 수 있다는 것이 강점이다.

바이오스펙테이터는 항암 분야를 제외한 유전자치료제 가운데 후기 글로벌 임상을 진행 중인 아벡시스(AveXis)와 블루버드바이오(Bluebird bio), 바이로메드, 코오롱티슈진의 파이프라인과 임상 진행 상황을 살펴봤다.

◇'비복제 아데노관련 바이러스 플랫폼' 아벡시스의 척수석 근위축증 치료제 'AVXS-101'

아벡시스(AveXis)는 비복제 아데노관련바이러스(Adeno-associated virus, AAV)를 기반으로 하는 플랫폼 기술을 이용해 선천성 희귀질환 치료제를 개발하고 있다. 가장 빠른 파이프라인은 척수성 근위축증(SMA)을 적응증으로 하는 ‘AVXS-101’이다. 아벡시스는 작년 4월 유전자치료제 플랫폼기술과 파이프라인의 가치를 높이 평가받아 87억달러에 노바티스그룹의 일원으로 합류했다.

척수성 근위축증은 SMN(survival motor neuron)1 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 퇴행성 신경질환 중 하나다. SMN 유전자 변이로 인해 SMN단백질이 감소하면 운동신경세포의 기능손상이 야기돼 제대로 된 동작 신호를 전달받지 못하게 된다. 방치된 근육은 근력저하, 근위축 및 섬유속성 연축 등을 일으킨다. 1형과 2형, 3형으로 구별할 수 있는데 1형의 경우 태아기 혹은 영아 초기부터 심각한 근력 및 근긴장 저하, 근위축이 발생하며 호흡곤란, 수유 장애 등의 증상이 나타난다. 1형의 경우 60%이상이 2세 이전 사망한다.

AVXS-101은 AAV9 캡시드를 이용해 체내 세포에 정상적인 SMN 유전자를 전달함으로써 운동신경세포 기능에 필요한 충분한 양의 SMN 단백질을 형성시키는 것을 목표로 한다. 아벡시스는 전임상시험을 통해 AAV9 캡시드가 정맥주사 경로로 투여됐을 때에도 혈뇌장벽(BBB)을 통과해 중추신경계에 접근한다는 것을 확인했다.

자기보완적 기술과 지속적인 발현 프로모터가 적용된 AVXS-101은 단회투여만으로도 오랜 기간동안 효과를 나타내는 것이 임상 1·2상을 통해 확인됐다. 6개월 이하의 SMA 1형 환자들에게 AVXS-101을 적용한 결과 모든 환자가 20개월 이상 인공호흡기의 도움 없이 생존했으며 운동증상 또한 개선된 것이다.

아벡시스는 상염색체 내 SMN 유전자 1개 또는 2개 모두가 기능하지 않는 생후 6개월 미만의 SMA 1형 환자 20명을 대상으로 AVXS-101의 효과를 확인하는 임상3상(STR1VE)을 진행했다. 대상자들은 정맥주사 경로를 통해 1회 AVXS-101을 투약받았다. 일차종결점은 생후 18개월 뒤 30초 이상 독립적으로 앉을 수 있는 능력 평가와 생후 14개월 시점에서의 무사고 생존율(event-free survival)로 설정됐으며 이 밖에도 18개월 시점에서의 연하능력과 독립적 호흡운동능력 등의 요소가 이차종결점으로 평가된다. 회사 측은 현재 투약을 마치고 환자 관찰 및 데이터 분석을 진행하고 있으며 올해 안에 그 결과를 발표할 수 있을 것으로 예상하고 있다.

AVXS-101은 혁신치료제(Breakthrought therapy)와 신속심사대상(Fast track)으로 지정된 바 있다. 지난해 10월, 노바티스와 아벡시스는 FDA에 AVXS-101의 BLA(바이오의약품 품목허가 신청서)를 제출했으며 우선검토(Priority review)를 통해 오는 5월 결과가 발표될 것이라고 밝혔다.

◇'렌티바이러스' 기반 블루버드바이오의 Lenti-D, LentiGlobin

블루버드바이오(bluebird bio)는 환자의 조혈모 줄기세포에 렌티바이러스를 이용해 타깃 유전자를 도입하는 유전자 변형 세포치료제를 개발하고 있다. 그 중 가장 앞선 파이프라인은 대뇌부신백질이영양증(Cerebral adrenoleukodystrophy, CALD)을 적응증으로 하는 ‘Lenti-D’로 임상3상을 진행하고 있다.

대뇌부신백질이영양증(CALD)은 ADL 단백질 합성에 관여하는 X염색체 내 ABCD1 유전자 이상으로 발생하는 희귀유전질환이다. ALD 단백질은 긴 사슬형 지방산(VLCFA)의 분해과정에 관여하는데, ALD 합성이 이뤄지지 않으면 VLCFA가 분해되지 않은 상태로 피 속에 축적되다가 뇌로 들어가 뇌신경을 파괴함으로써 청각 및 언어, 운동능력을 서서히 잃게 되고 결국 사망에 이른다.

블루버드바이오는 ABCD1 유전자를 삽입한 렌티바이러스 벡터를 환자 유래 CD34+ 조혈모세포에 적용한 Lenti-D 치료제를 개발했다. 체내에 들어간 Lenti-D는 뇌에서 미세아교세포로 분화하고 ALD 단백질의 기능을 재생하는 ABCD1을 발현함으로써 대뇌부신백질이영양증을 치료한다.

블루버드바이오는 2013년부터 17세 이하의 대뇌부신백질이영양증 환자에서 Lenti-D의 안전성과 효능을 검증하기 위한 임상3상(Starbeam)을 진행했다. 일차종결점은 24개월간 의사소통 불가, 대뇌피질성 실명, 자가섭취 불가, 보행 불가, 자발적 움직임의 완전손실, 완전 요실금 등 6개의 주요장애가 발생하지 않은 환자비율과 급∙만성 이식편대숙주질환(GVHD)을 경험한 환자의 비율로 설정했다. 해당 임상에 참여해 연구가 종료된 환자는 장기 추적 연구가 진행된다.

회사 측이 국제학술지와 관련 학회에서 발표한 내용에 따르면, 4~13세 사이의 대상자 17명을 분석한 중간 임상 결과에서 15명(88%)이 주요 기능장애 없이 29개월간 살아남았다. 또한 생착 실패, 이식편대숙주질환 또는 치료와 관련된 사망이 발생하지 않았으며 삽입성 종양 발생 역시 일어나지 않는 등 안전성을 확인했다. FDA는 이러한 데이터를 근거기반으로 지난해 5월 Lenti-D를 혁신치료제로 지정하는 것을 승인했다. 블루버드바이오는 올해 안에 Lenti-D의 유럽판매 승인 절차에 돌입할 예정이다.

수혈 의존성 베타-지중해성 빈혈(Tansfusion-dependent β-thalassemia; TDT) 치료제로 개발 중인 ‘LentiGlobin’ 역시 임상3상을 진행 중이다.

수혈 의존성 베타-지중해성 빈혈은 베타글로빈의 돌연변이로 비정상적인 적혈구를 생산하게 됨으로써 헤모글로빈이 결핍돼 심한 빈혈을 일으키는 유전질환이다. 적혈구가 조직 및 세포 등에 제대로 산소를 공급하지 못하기 때문에 환자들은 15~20일 주기로 수혈을 받아야한다. 지속적인 수혈은 기관 손상, 감염 등 심각한 합병증을 유발하지만 대체 치료법이 없는 상황이다.

LentiGlobin은 Lenti-D와 마찬가지로 환자 자가유래 세포에 정상 기능의 베타-글로빈 유전자를 삽입한 렌티바이러스 벡터를 적용한 유전자치료제다. 블루버드바이오는 β0/β0 유전자형을 가진 환자(β0/β0)와 그렇지 않은 환자(non-β0/β0)로 나눠 LentiGlobin을 정맥경로로 1회 투여한 뒤 그 약효와 안전성을 확인하는 2건의 임상3상을 진행하고 있다. 이들은 환자에게 유전자치료제를 투약하고 12~24개월 뒤 필요한 적혈구 수혈의 감소량(Transfusion reduction; TR)을 기준으로 효능을 평가할 예정이다.

블루버드바이오는 지난해 4월 수혈 의존성 베타지중해성 빈혈 환자 22명을 대상으로 수행한 LentiGlobin의 임상1/2상 결과를 국제 학술지 ‘New England Journal of Medicine’에 공개한 바 있다. 이들은 LentiGlobin을 1회 투여 받은 환자 대부분이 2년 이상 수혈받지 않고 건강상태를 유지했으며 약물에 대한 심각한 부작용도 발견되지 않았다고 밝혔다. 또한 이러한 효과는 유전자형에 관계없이 확인됐다고 설명했다.

(블루버드바이오의 유전자치료제 기전. bluebird bio 홈페이지 출처.)

◇플라스미드DNA 플랫폼 바이로메드의 'VM202'

바이로메드는 플라스미드 벡터에 타깃 유전자를 탑재한 DNA의약품을 난치병 치료제로 개발한다. 기존의 플라스미드 벡터는 세포벽을 투과하지 못해 효율이 낮은 단점이 있었다. 바이로메드는 이를 해결하기 위해 벡터를 개량해 기존 플라스미드 벡터보다 활성도가 30배 이상 증가한 ‘pCK’ 벡터를 개발했다.

VM202는 이 pCK 벡터에 혈관생성을 유도하는 HGF(Hepatocyte Growth Factor; 간세포성장인자) 유전자를 삽입한 것으로 체내에 들어가 HGF723, HGF728 두 가지 형태의 HGF 이형체를 만들어낸다. HGF에 의해서 촉진된 혈관생성을 통해 궤양 또는 괴사를 일으키는 원인인 혈관 소실을 막을 수 있는 것이다.

(VM202 신생혈관생성 기전. )

바이로메드는 VM202의 신경병증성 통증 완화 기전을 동물실험을 통해 규명했다. 이들은 신경병증성 통증이 유도된 동물에서 통증에 관여하는 것으로 알려진 CSF1, ATF3 등의 인자가 후근신경절에서 발현이 증가하는데 VM202를 투여하자 이 통증인자 발현이 억제됐다고 밝혔다. 또한 신경염증반응에 관여하는 미세아교세포(microglia), 성상세포(astrocyte)의 분열과 활성화가 억제되는 것도 확인했다. VM202가 통증에 기여하는 인자를 억제하고 염증반응을 조절함으로써 신경병증성 통증을 조절할 수 있다는 설명이다.

바이로메드는 당뇨병성 신경병증(Painful diabetic neuropathy)를 적응증으로 477명 규모의 첫번째 임상3상을 진행 작년 7월 마지막 환자 투약을 마치고 결과 분석에 돌입했다. 해당임상은 당뇨병성 신경병증을 앓고 있는 환자를 대조군(벡터 투약)과 VM202 적용군으로 나눠 진행됐다. 일차종결점은 평균적인 통증 점수의 변화와 50%이상 통증점수가 감소한 환자비율로 설정됐으며 9개월간 추적관찰을 진행한다. 해당 임상 결과는 이르면 오는 6월 발표될 예정이다.

한편 VM202는 지난해 5월 미국 FDA로부터 재생의약 첨단치료제(RMAT)로 지정됐다.

◇DMOAD 도전하는 코오롱의 '인보사'

코오롱티슈진은 유전자치료제 ‘인보사(Invossa; TG-C)’를 개발, 2017년 7월 국내에서 통증이 지속되는 중등도 무릎 골관절염 환자의 치료제로 허가를 획득했다. 세계에서도 4번째 유전자 치료제다.

인보사는 동종연골세포와 함께 염증을 억제하고 세포 분화를 촉진하는 성장인자 TGF-β 유전자를 아데노바이러스를 통해 도입한 연골세포를 주사하는 형태의 치료제다.

인보사의 미국 및 글로벌 시장 판권을 보유한 티슈진은 2007년과 2011년, 미국 임상1상과 임상2상을 진행했다. 지난해 7월 생산처가 변경된 인보사의 임상시료에 대한 미국 FDA 승인을 받아 본격적인 임상3상 재개를 알리고 4개월 뒤인 11월 첫 환자 투약이 진행됐다고 밝혔다.

인보사의 미국 임상3상은 2개의 독립적인 임상(TGC12301, TGC15302) 프로토콜로 각 510명씩 총 1020여명 규모이며 미국 내 60개 기관에서 진행된다. 골관절염 증상 진행 정도에 따라 1~4단계로 분류되는 K&L(Kellgren&Lawrence) grade에서 2,3단계(경증~중등도)에 해당하는 무릎 골관절염 환자가 대상으로 위약(Saline) 또는 3x10^7 개의 세포가 포함된 2ml 용량의 인보사를 관절강 주사 경로로 적용한 뒤 24개월까지 안전성과 효능을 관찰한다.

일차종결점은 WOMAC(골관절염증상지수)를 이용한 무릎 기능의 변화 평가와 VAS(통증지수) 기준 무릎 통증의 변화로 설정했으며 이 밖에도 MRI, 방사선 촬영을 통해 관찰한 무릎 관절의 구조적 변화 등을 평가할 계획이다. 임상은 2022년 종료될 예정이다.

인보사는 국내 임상에서 연골재생 등 구조개선 효과가 있는 근본적인 골관절염 치료제에 해당하는 디모드(DMOAD)로 인정받지 못했다. 코오롱티슈진은 미국 임상에서 환자 수를 늘리고 X-ray, MRI, 액체 바이오마커 등을 통해 디모드에 도전한다. 회사 측은 “타깃 환자에 본인의 연골과 관절이 더 많이 남아있는 상태의 경증도(K&L grade2) 환자를 포함시킴으로써 구조 개선 정도가 더 잘 파악될 것으로 기대하고 있으며 표준화된 검증기술을 토입해 검증과적의 질적 향상을 꾀할 것”이라고 설명했다.