Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. and Peter Marks, M.D., Ph.D., Director of the Center for Biologics Evaluation and Research on new policies to advance development of safe and effective cell and gene therapies

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm629493.htm

=================================================================

The FDA is witnessing a surge of cell and gene therapy products entering early development, evidenced by a large upswing in the number of investigational new drug (IND) applications. Based on this activity, we anticipate that the number of product approvals for cell and gene therapies will grow in the coming years, reflecting significant scientific advancement and the clinical promise of these new innovations.

We anticipate that by 2020 we will be receiving more than 200 INDs per year, building upon our total of more than 800 active cell-based or directly administered gene therapy INDs currently on file with the FDA. And by 2025, we predict that the FDA will be approving 10 to 20 cell and gene therapy products a year based on an assessment of the current pipeline and the clinical success rates of these products. During this period without a FY19 appropriation for FDA, we’ve been focused on making sure that we continue critical aspects of our work, to the extent permitted by law. At this time, for products covered by a user fee program, including cell and gene therapy products, our review of existing medical product applications and associated policy development is funded by limited carryover user fee balances. We’ll continue to update the public on how we’re approaching our work.

We’re working to expand our review group dedicated to the evaluation of these applications to keep pace with the rapid expansion in new product development. Our eventual goal is to add about 50 additional clinical reviewers to the group charged with overseeing the clinical investigation, development, and review of these products.

The activity reflects a turning point in the development of these technologies and their application to human health. It’s similar to the period marking an acceleration in the development of antibody drugs in the late 1990s, and the mainstreaming of monoclonal antibodies as the backbone of modern treatment regimens.

In the case of antibodies, it was a product innovation that sparked an inflection point in the advance of those products, after which antibody drugs became a mainstay of medical care. Specifically, it was the widespread adoption of safe and effective platforms for humanizing antibodies and, eventually, developing fully human monoclonal antibodies that weren’t rejected by the body’s innate immune system.

In the case of gene therapy, it’s similarly a product innovation that has marked an inflection point in the development of these therapies, and a surge in new product activity. In this case, it was the advent of safe and effective vectors for the delivery of gene therapy products, such as the adoption of adeno-associated virus (AAV) vectors.

The fact that product innovations are a key enabling advance in promoting the development of these products into effective therapies underscores the importance of advancing sound policy related to innovation around these product-related issues.

Gene therapy products now have the potential to cure intractable diseases, and fundamentally alter the trajectory of many other vexing illnesses. To advance these opportunities, the FDA plans to introduce additional new policy guidance and other advances in our drug development framework in 2019. Today, we want to take an opportunity to preview that policy agenda and offer some perspective on the focus of our policies over the coming year as it relates to these technologies.

First, we will work with sponsors to make maximum use of our expedited programs including regenerative medicine advanced therapy (RMAT) designation and accelerated approval. We believe that for gene therapy products that are offering meaningful therapeutic advantage over available therapies for a serious or life-threatening disease or condition, the accelerated approval pathway offers some unique opportunities.

For one thing, the accelerated approval pathway may offer a faster route to approval for new treatments, including potentially curative benefits in significant, unmet medical needs. But the pathway also offers additional authorities for FDA to require postmarket follow-up studies. Since many of the risks associated with gene therapy products relate to questions about the product’s durability and potential for rare instances of off-target effects, it may not be feasible to conduct pre-market trials that address all these theoretical risks in any reasonably sized study. Robust postmarket tools, such as those afforded to the FDA under the accelerated approval pathway, particularly for products granted RMAT designation, can help achieve the goal of developing a larger data set to address these theoretical risks in a timely fashion.

Second, we’re planning a series of clinical guidance documents related to different areas of active product development. Among the clinical guidance documents that we intend to advance include guidance documents for the development of gene therapy products for inherited blood disorders such as hemophilia, among others.

We also intend to develop a guidance document for providing recommendations on product development issues related to the development of gene therapy products for certain neurodegenerative diseases. Here the accelerated approval pathway may only be applicable in certain circumstances.

For example, we intend to propose guidance to address how the accelerated approval pathway may be used when the target of the gene therapy product is an underlying monogenetic change that causes a serious disorder not addressed by available therapy. In these cases, the gene therapy could offer the potential to alter or cure the underlying genetic defect that gives rise to, and causes the advance of, a disease.

Our guidance will also propose how a more traditional approach to drug development may be more appropriate if the gene therapy creates a genetic alteration aimed at treating the symptoms of a neurodegenerative disease, or potentially altering its course by altering the expression of a protein or enzyme believed to play a role in the advance of a disease. In these cases, the gene therapy wouldn’t be intended to cure the underlying condition but instead, affect its course or symptoms. We intend to explain that demonstrating the safety and benefits of such an approach could typically require a more traditional clinical study and recommend ways this can be achieved.

Other critical challenges also arise in the development of safe and effective cell-based gene therapies such as CAR-T cells, including the complexities associated with manufacturing these products in a safe, reliable and cost-effective way, and in a manner that allows for the efficient use of these products in the clinic. Our new guidance will recommend parameters for how innovators can introduce advances in manufacturing that promote the more efficient development and application of CAR-T therapies without necessarily requiring costly new clinical investigations. We intend to propose ways to help ensure the safety and effectiveness of the resulting products through available technologies and examinations, and when limited clinical bridging studies may be needed prior to approval of a change, possibly followed by the submission of additional clinical information supplied by real-world data after the change is introduced.

This category of guidance documents that we intend to develop will help advance scientific principles related to the efficient development of CAR-T and other cellular therapy products. The guidance that we intend to issue will promote a better understanding of the critical quality attributes and other factors related to product manufacturing. One of our goals here is to allow for the development of clearer parameters for when minor manufacturing changes can be made that wouldn’t require additional bridging studies. We will also be working with stakeholders and intend to hold a public meeting in the coming months to discuss ways to expedite the necessary clinical bridging studies when more than minor changes are introduced in the manufacturing process, but such changes do not represent a transformation to a fundamentally different product. We intend to introduce various topics, such as the refinement of genetic constructs and the introduction of more efficient cell culture methods.

We also intend to develop new guidance to continue to promote the efficient development of safe and effective cell-based regenerative medicine products.

Though we are very encouraged by the advances in science and clinical development in this field, we remain concerned at the FDA that a number of individuals working in this space are developing products that are subject to pre-market approval, but these individuals are operating outside of regulatory compliance and, in some cases, these products are creating potential significant safety concerns to patients based on how we believe the cell therapies are being manufactured and delivered to patients. In these cases, the manufacturers have failed to respond to the FDA’s request to have a dialogue with the agency about how to come into regulatory compliance. We plan additional enforcement actions in 2019 to address products that pose a significant risk of potential harm to patients.

At the same time, we are committed to continue to develop efficient pathways by which sponsors can come into regulatory compliance while working toward approval of a new Biologics License Application (BLA) for their products. To advance this goal, one guidance that we intend to issue this year will outline a proposed innovative trial design by which individual researchers can pool their clinical data after following a common manufacturing protocol, and thereby develop a more robust data set for purposes of gaining a BLA.

The idea here is to assist small sponsors, including academic investigators, who may not be of sufficient scale to conduct a clinical trial on their own, to band together with others similarly situated. These sponsors can then pool clinical data to demonstrate the safety and effectiveness of a product that is manufactured with a common manufacturing protocol and product quality specifications, and used for a common clinical purpose, but where the therapies are being delivered locally by different investigators and institutions. We already have consortiums of academic investigators who are in active discussions with the FDA about this proposed new approach. The guidance document we intend to issue will outline more clearly the recommended procedures for pursuing this novel approach.

Taken together, these guidance documents, along with other policies that we plan to issue in 2019, are aimed at helping advance the field of cell and gene therapy.

We believe these cell-based and gene therapy technologies hold tremendous promise for addressing some of the most intractable diseases. But with their novelty, also comes new uncertainties and some unique, theoretical risks. Our efforts are aimed at helping innovators proactively address these potential risks, while we outline a modern and efficient pathway for the continued development of these innovations.

FDA는 조기 개발에 들어가는 세포 및 유전자 치료 제품의 급증을 목격하고 있으며, 임상 시험용 신약 (IND) 신청 건수가 크게 증가한 것으로 입증되었습니다. 이 활동을 바탕으로, 우리는 세포 및 유전자 치료법에 대한 제품 승인 건수가 향후 몇 년간 증가 할 것으로 예상하며, 이는 상당한 과학적 발전과 이러한 새로운 혁신의 임상 적 약속을 반영합니다.

우리는 2020 년까지 현재 FDA에 등록 된 800 개 이상의 활성 세포 기반 또는 직접 투여 된 유전자 요법 IND를 기반으로 연간 200 개 이상의 IND를받을 것으로 예상합니다. 그리고 2025 년까지 FDA는 현재 파이프 라인 및 이러한 제품의 임상 성공률에 대한 평가를 토대로 연간 10-20 개의 세포 및 유전자 치료제를 승인 할 것으로 예측합니다. FY19 FDA에 대한 예산 책정이없는이 기간 동안, 우리는 법이 허용하는 한도 내에서 업무의 중요한 측면을 계속 유지하는 데 집중했습니다. 현재 세포 및 유전자 요법 제품을 포함한 사용자 요금 프로그램이 적용되는 제품의 경우, 기존 의료 제품 응용 및 관련 정책 개발에 대한 검토는 제한된 이월 사용자 수수료 잔액을 통해 이루어집니다.

우리는 신제품 개발의 급속한 확장에 발 맞춰 이러한 애플리케이션 평가 전용의 리뷰 그룹을 확장하기 위해 노력하고 있습니다. 우리의 궁극적 인 목표는 약 50 명의 추가 임상 검토자를 이들 제품의 임상 조사, 개발 및 검토를 감독하는 단체에 추가하는 것입니다.

이 활동은 이러한 기술 개발의 전환점과 인간 건강에의 적용을 반영합니다. 이는 1990 년대 후반에 항체 약물 개발의 가속화와 현대 치료 요법의 중추로서의 단일 클론 항체의 주류화와 유사한시기입니다.

항체의 경우, 그것은 제품의 진보에서 변곡점을 촉발시킨 제품 혁신이었고, 그 후에 항체 약물이 의료의 주류가되었습니다. 특히 항체를 인간화하고 궁극적으로 신체의 선천성 면역계에 의해 거부되지 않은 완전한 인간 단일 클론 항체를 개발하는 것이 안전하고 효과적인 플랫폼의 보급이 널리 보급되었습니다.

유전자 요법의 경우 유사하게이 요법의 개발에서 변곡점을 나타내고 새로운 제품 활동이 급증한 제품 혁신입니다. 이 경우 아데노 관련 바이러스 (Adeno-associated virus, AAV) 벡터의 채택과 같은 유전자 치료제 전달에 안전하고 효과적인 벡터의 출현이있었습니다.

제품 혁신이 이러한 제품의 개발을 효과적인 치료법으로 발전시키는 데 핵심적인 진전이라는 사실은 이러한 제품 관련 문제를 둘러싼 혁신과 관련된 건전한 정책의 중요성을 강조합니다.

유전자 치료제는 이제 다루기 힘든 질병을 치료할 잠재력을 가지고 있으며, 다른 많은 괴롭히는 질병의 궤적을 근본적으로 변화시킵니다. 이러한 기회를 발전시키기 위해 FDA는 2019 년에 신약 지침 및 기타 의약품 개발 체계의 새로운 진보를 소개 할 계획입니다. 오늘날 우리는 그 정책 의제를 미리보고, 우리 정책의 초점에 대한 약간의 관점을 제시하고자합니다. 내년에는 이러한 기술과 관련이 있습니다.

첫째, 우리는 재생 의학 고급 치료 (RMAT) 지정 및 신속한 승인을 포함하여 신속한 프로그램을 최대한 활용하기 위해 스폰서와 협력 할 것입니다. 우리는 심각하거나 생명을 위협하는 질병이나 상태에 대해 이용 가능한 치료법보다 의미있는 치료 이점을 제공하는 유전자 치료제에 대해 가속화 된 승인 경로가 몇 가지 독특한 기회를 제공한다고 믿는다.

한 가지로, 가속화 된 승인 경로는 중요하고 충족되지 않은 의학적 필요에 잠재적 인 치료 적 이익을 포함하여 새로운 치료법에 대한 승인에보다 신속한 경로를 제공 할 수 있습니다. 그러나이 경로는 FDA가 시판 후속 조치 연구를 요구하는 추가적인 권한을 제공합니다. 유전자 치료제와 관련된 많은 위험성은 제품의 내구성에 대한 질문과 드물게 발생하는 목표 외적 영향에 대한 질문과 관련되기 때문에 합리적으로 규모가 정해진 모든 연구에서 이러한 모든 이론적 인 위험을 해결할 수있는 시판 전 시험을 실시하는 것이 타당하지 않을 수 있습니다 . 특히 RMAT 지정을받은 제품의 경우 승인 절차가 가속화되면서 FDA에 제공되는 견고한 유통 후 도구는 이러한 이론적 위험에 적시에 대응할 수있는 더 큰 데이터 세트를 개발하는 목표를 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다.

둘째, 다양한 제품 개발 영역에 관한 일련의 임상 지침 문서를 계획하고 있습니다. 진전을 목표로하는 임상 지침서에는 혈우병과 같은 유전성 혈액 질환에 대한 유전자 치료제 개발을위한 지침서가 포함된다.

또한 특정 신경 퇴행성 질환에 대한 유전자 치료제 개발과 관련된 제품 개발 문제에 대한 권고 사항을 제공하기위한 지침 문서를 개발하고자합니다. 여기서 가속 승인 경로는 특정 상황에서만 적용될 수 있습니다.

예를 들어, 우리는 유전자 치료제의 표적이 이용 가능한 치료법에 의해 다루어지지 않는 심각한 장애를 일으키는 근본적인 단일 변이 변화 일 때 가속화 된 승인 경로가 사용될 수있는 방법을 다루기위한 지침을 제안하고자한다. 이 경우 유전자 치료는 질병을 유발하고 질병의 진행을 유발하는 근본적인 유전 적 결함을 변형 시키거나 치료할 잠재력을 제공 할 수 있습니다.

우리의 지침은 또한 유전자 치료가 신경 퇴행성 질환의 증상을 치료하거나 잠재적으로 단백질이나 효소의 발현을 변경함으로써 경로를 변경하려는 유전자 변형을 일으키는 경우 약물 개발에 대한보다 전통적인 접근법이 더 적절한 방법을 제안 할 것이다 질병의 진행에있어서 역할을 담당한다. 이러한 경우 유전자 치료는 근본적인 상태를 치료하기위한 것이 아니라 그 과정이나 증상에 영향을 미칩니다. 우리는 그러한 접근법의 안전성과 이점을 입증하는 것이 전형적으로보다 전통적인 임상 연구를 필요로하며이를 달성 할 수있는 방법을 권고 할 수 있다고 설명하고자합니다.

CAR-T 세포와 같은 안전하고 효과적인 세포 기반 유전자 요법의 개발에는 안전하고 신뢰할 수 있고 비용 효율적인 방식으로 이들 제품을 제조하는 것과 관련된 복잡성을 포함하여 그리고 클리닉에서 이러한 제품의 효율적인 사용. 우리의 새로운 지침은 값 비싼 새로운 임상 연구를 필요로하지 않고 CAR-T 치료법의보다 효율적인 개발 및 적용을 촉진하는 혁신을 제조 업체가 어떻게 도입 할 수 있는지에 대한 매개 변수를 권고합니다. 우리는 사용 가능한 기술 및 검사를 통해 결과 제품의 안전성과 효과 성을 보장하는 방법을 제안 할 예정이며, 변경 승인 전에 제한적 임상 브리징 연구가 필요할 수있는 경우,

우리가 개발하고자하는이 지침 문서 범주는 CAR-T 및 기타 세포 치료제의 효율적인 개발과 관련된 과학적 원칙을 발전시키는 데 도움이 될 것입니다. 우리가 발행하고자하는 지침은 제품 제조와 관련된 중요한 품질 속성 및 기타 요소에 대한 더 나은 이해를 촉진 할 것입니다. 여기서 우리의 목표 중 하나는 추가적인 브리징 연구가 필요하지 않은 사소한 제조 변경이 가능한 경우 더 명확한 매개 변수를 개발할 수 있도록하는 것입니다. 우리는 또한 이해 관계자들과 협력 할 예정이며 향후 몇 개월 동안 공개 회의를 열어 제조 과정에서 사소한 변화가 도입 될 때 필요한 임상 브리징 연구를 신속하게 진행할 방법을 논의 할 예정이지만 그러한 변화는 근본적으로 다른 제품.

우리는 또한 안전하고 효과적인 세포 기반 재생 의학 제품의 효율적인 개발을 지속적으로 촉진하기위한 새로운 지침을 개발하고자합니다.

우리는이 분야의 과학 및 임상 개발의 진보에 매우 고무되어 있지만,이 분야에서 일하는 많은 사람들이 사전 시장 승인을 받아야하는 제품을 개발 중이라고 FDA에 우려하고 있지만, 일부 경우에는이 제품들이 세포 치료법이 환자에게 제조되고 전달되는 방법에 근거하여 환자에게 잠재적 인 안전 문제를 야기 할 수 있습니다. 이러한 경우 제조사는 FDA의 요청에 따라 대응하지 못했으며 FDA는 법규 준수에 대한 의견 수렴을 요청했다. 우리는 2019 년에 환자들에게 잠재적 인 해를 끼칠 수있는 상당한 위험을 내포하는 제품들을 다루기 위해 추가적인 시행 조치를 계획하고 있습니다.

동시에, 우리는 스폰서가 자사의 제품에 대한 새로운 생물학적 물질 허가 신청서 (BLA) 승인을 위해 노력하면서도 규제 준수를 유도 할 수있는 효율적인 통로를 지속적으로 개발하기 위해 노력합니다. 이 목표를 달성하기 위해 우리가 올해에 발표하고자하는 지침 중 하나는 개별적인 연구자가 공통 제조 프로토콜을 따른 후 임상 데이터를 공동으로 활용할 수 있도록 제안 된 혁신적인 시험 설계를 개략적으로 설명함으로써 BLA.

여기에있는 아이디어는 임상 시험을 수행하기에 충분한 규모가 아닐 수있는 학술 조사관을 포함하여 소규모 스폰서, 비슷한 위치에있는 다른 사람들과 함께 밴드를 돕는 것입니다. 이러한 스폰서는 공통의 제조 프로토콜 및 제품 품질 사양으로 제조되고 일반적인 임상 목적을 위해 사용되는 제품의 안전성과 효과를 입증하기 위해 임상 데이터를 모아 둘 수 있지만 다른 수사관 및 기관에서 현지에서 치료법을 제공하는 경우 . 우리는 이미 제안 된 새로운 접근 방식에 대해 FDA와 활발히 논의중인 학술 연구자들의 컨소시엄을 보유하고 있습니다. 우리가 발행 할 지침 문서는이 새로운 접근법을 추구하기위한 권장 절차를보다 명확하게 설명 할 것이다.

종합적으로 말하자면, 2019 년에 발간 할 다른 정책과 함께이 지침 문서는 세포 및 유전자 치료 분야의 발전을 돕는 데 목적이있다.

우리는 이러한 세포 기반 및 유전자 치료 기술이 가장 다루기 힘든 질병 중 일부를 해결하기 위해 엄청난 약속을하고 있다고 믿습니다. 그러나 그들의 참신함으로 인해 새로운 불확실성과 독특한, 이론적 인 위험이 따릅니다. 우리의 노력은 혁신가들이 이러한 잠재적 인 위험에 능동적으로 대처하는 것을 돕는 데 목적을두고 있으며, 우리는 이러한 혁신의 지속적인 발전을위한 현대적이고 효율적인 경로를 개관합니다.